Glukagonom des Pankreas mit Progression in ein neuroendokrines Karzinom - Kommentar

Sicht des Chirurgen

Die Kasuistik von Kurz et al. beschreibt einen Langzeitverlauf nach Pankreaslinksresektion bei einem hepatisch metastasierten neuroendokrinen Karzinom. Bei der primären Operation wurden in den Lebersegmenten I, III, VII und VIII multiple Metastasen (mindestens 5) festgestellt und in situ belassen. Die pathohistologische Aufarbeitung des Pankreasresektats ergab ein gut differenziertes neuroendokrines Karzinom mit den immunhistochemischen Charakteristika eines Glukagonoms. In der Folgezeit wurde zunächst eine kombinierte Interferon α/Lanreotid-Therapie, dann eine kombinierte Interferon α /Octreotid-Langzeittherapie für insgesamt 4 Jahre durchgeführt. Unter dieser Therapie konnte eine Befundkonstanz der Lebermetastasen erreicht werden.

Nach Pausieren der Therapie fiel dann 6 Jahre postoperativ eine Erhöhung des Chromogranin A auf. In der Somatostatin-Szintigraphie zeigten sich zu diesem Zeitpunkt 3 speichernde Leberherde, die bildgebende Diagnostik ergab 2 hepatische Läsionen. Es erfolgte eine Radiofrequenzablation der beschriebenen Metastasen und postinterventionell die Einleitung einer Octreotid-Monotherapie für weitere 2 Jahre, dann wurde diese Therapie bei Befundkonstanz mit nur einer verbliebenen Läsion im Segment VII erneut pausiert. Ein halbes Jahr später ergaben sich bei der Somatostatin-Szintigraphie 2 neue speichernde Leberherde in den Segmenten II und VII. Daraufhin erfolgten nach insgesamt über 8-jährigem Verlauf seit der Primäroperation eine Laparotomie und die operative Entfernung von insgesamt 4 Lebermetastasen mit atypischer Leberresektion und die intraoperative Behandlung einer weiteren Raumforderung im Segment V mit Radiofrequenzablation.

Hintergrund

Die gastrointestinalen neuroendokrinen Karzinome nehmen unter den Malignomen des Gastrointestinaltraktes eine Sonderstellung ein, da sie in den meisten Fällen einen blanden Verlauf mit langsamem Tumorprogress aufweisen. Das biologische Verhalten dieser Tumoren kann jedoch erheblich variieren. Typisch ist eine Metastasierung in die Leber. Zu den neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltraktes zählen insbesondere Karzinoide und Pankreasinseltumoren, sog. APUDome (amine precursor uptake and decarboxylation: Gastrinome, Insulinome, Glukagonome, VIPome, Somatostatinome etc.).

Verlauf. Der klinische Verlauf bei neuroendokrinen Karzinomen weist eine erhebliche Bandbreite auf. Einige Patienten können auch ohne spezifische Therapie lange Zeit beschwerdefrei bleiben, andere Patienten weisen Symptome durch hormonaktive Tumorabsiedlungen oder durch die Tumormasse an sich auf. Im Falle des seltenen Glukagonoms finden sich bei über 50 % der Patienten Symptome [1]. Hierbei handelt es sich in erster Linie um das migratorische nekrolytische Exanthem, Gewichtsverlust, Diarrhö und einen Diabetes mellitus [2]. In dem von Kurz et al. beschriebenen Fall haben offensichtlich präoperativ keine Symptome vorgelegen, die auf ein Glukagonom hätten schließen lassen können.

Chirurgische Behandlungsintention

Bei der erheblichen klinischen Variationsbreite der neuroendokrinen Karzinome und der relativen Seltenheit dieser Tumoren mit geringer Patientenanzahl in den publizierten Serien kann eine generelle Therapieempfehlung nur schwer getroffen werden.

Diagnostik. Die Diagnostik zur Charakterisierung des Primärtumors und metastatischer Läsionen, die beim Glukagonom in 50 - 100 % der Fälle zum Diagnosezeitpunkt bereits vorhanden sind [3] [4], ist essenziell und umfasst insbesondere serologische Untersuchungen, Computertomographie, Endosonographie und die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie. Falls die definitive Diagnose eines neuroendokrinen Karzinoms mit Ausdifferenzierung in ein Glukagonom erst durch die pathohistologische Untersuchung des Operationspräparates gestellt wird, muss die Diagnostik entsprechend postoperativ komplettiert werden.

Operationsindikationen. Bei der Indikationsstellung zur Operation müssen dann neben der lokalen und metastatischen Ausbreitung des Tumors der zu erwartende biologische Verlauf der Tumorerkrankung bzw. die Lebenserwartung und das operative Risiko berücksichtigt werden. Die chirurgische Therapie kann sowohl mit kurativer Intention als auch unter einer palliativen Zielsetzung indiziert sein.

Operative Therapieoptionen

Lokal begrenzter Tumor. Bei den eher seltenen Fällen eines lokal begrenzten Tumorwachstums im Pankreas kann die Bandbreite der operativen Maßnahmen je nach Ausdehnung und Lokalisation von einer einfachen Enukleation über eine atypische Resektion bis hin zur Pankreaslinksresektion oder der partiellen Duodenopankreatektomie nach Kausch-Whipple reichen. Die komplette operative Tumorentfernung steht bei den auf das Pankreas begrenzten neuroendokrinen Karzinomen an erster Stelle aller therapeutischer Maßnahmen.

Metastasierender Tumor. Handelt es sich um ein metastasiertes Leiden, insbesondere um das Vorhandensein von hepatischen Absiedlungen, so kann auch hier die radikale Entfernung des Primärtumors mit kurativer Intention indiziert sein. Ausschlaggebend für die Indikationsstellung ist hierbei die potenzielle Resektabilität der Lebermetastasen. Optional stehen dann zur Behandlung der Lebermetastasen die atypische oder anatomische Leberresektion, ablative Verfahren wie die Radiofrequenzablation und die Kryotherapie und in Einzelfällen die Lebertransplantation zur Verfügung.

Die Indikation zur palliativen Operation sollte vor dem Hintergrund der häufig blanden klinischen Verläufe und der verfügbaren konservativen Maßnahmen (s. u.) primär eher zurückhaltend gestellt werden. Bei Versagen der konservativen Therapie können jedoch Spätresektionen, wie in dem von Kurz et al. beschriebenen Fall, durchaus sehr sinnvoll sein. Hierbei sollte dann eine maximale Zytoreduktion der Metastasen angestrebt werden [5].

Leberresektion und abladierende Verfahren

R0-Resektion. Mit der Zielsetzung der R0-Resektion ist eine aggressive chirurgische Vorgehensweise gerechtfertigt, da hierdurch hormonelle Symptome effektiv kontrolliert werden und ein Langzeitüberleben erreicht werden kann [6]. Insbesondere bei einem limitierten Leberbefall können dementsprechend je nach Lokalisation und Ausdehnung atypische oder anatomische Leberesektionen indiziert sein.

Abladierende Verfahren. Abladierende Verfahren, wie die Radiofrequenzablation oder die Kryotherapie, können alleine oder in Kombination mit chirurgisch-resektiven Verfahren eingesetzt werden. Beide Möglichkeiten kamen in dem berichteten Fall von Kurz et al. erfolgreich zum Einsatz. Der Vorteil der abladierenden Verfahren ist die mögliche perkutane oder laparoskopische Applikation, wodurch die Invasivität der Metastasenbehandlung bzw. das Ausmaß der Leberresektion reduziert wird. In dem aktuellen Fall konnte dem Patienten so die Hemihepatektomie rechts erspart werden. Die Radiofrequenzablation hat sich bei der Behandlung von neuroendokrinen hepatischen Karzinommetastasen als sehr effektiv erwiesen [7]. Schlüssige und kontrollierte Vergleichsdaten mit den operativen Verfahren stehen jedoch aus.

Embolisation. Weiterhin kann bei Patienten mit metastasiertem Leiden, welche nicht für eine Leberresektion oder -ablation in Frage kommen, die arterielle Okklusion bzw. Embolisation eingesetzt werden. Das Verfahren kann mit antineoplastischen Agenzien wie z. B. Doxorubicin oder Cisplatin (Chemoembolisation) kombiniert werden. Über Therapieerfolge von über 50 % wurde berichtet, bei allerdings relativ kurzer Dauer von 4 - 24 Monaten [8].

Lebertransplantation

Die Datenlage zum Einsatz der Lebertransplantation bei hepatisch metastasierten neuroendokrinen Karzinomen ist begrenzt. Es existieren Berichte sowohl über erfolgreiche Mono-Lebertransplantationen als auch über Multiviszeraltransplantationen (Leber, Pankreas, Magen, Duodenum und Teile des Dünndarms) [9]. Die Symptomkontrolle ist hervorragend bei allerdings hohen Rezidivraten. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 40 %, wobei metastasierte Karzinoide ein signifikant längeres Überleben aufweisen (69 % 5-Jahres-Überleben) als die übrigen metastasierten APUDome (8 % der Patienten überleben 4 Jahre) [10].

Zusammenfassend ist die Indikation zur Transplantation bei hepatisch metastasierten neuroendokrinen Karzinomen, insbesondere bei den APUDomen, sehr zurückhaltend zu stellen und nur in stark selektionierten Einzelfällen sinnvoll.

Konservative Therapieoptionen

Biotherapie. Bei den konservativen Maßnahmen zur Behandlung metastasierter neuroendokriner Karzinome kommt in erster Linie die sog. Biotherapie (Somatostatinanaloga vs. Interferon α vs. Kombination) zur Anwendung.

Somatostatinanaloga wie die in der Fallvorstellung angewandten Substanzen Octreotid oder Lanreotid können die Hormonsynthese und -freisetzung sowie die peripheren Effekte zirkulierender Hormone (Karzinoidsyndrom) in mehr als 80 % der Somatostatin-Rezeptor-positiven Tumoren reduzieren. Die direkte Beeinflussung des Tumorwachstums wird kontrovers beurteilt. Eine radiologisch nachweisbare Tumorregression wird aber in weniger als 10 % der Patienten beobachtet [11] [12].

Das die T-Zell-Funktion stimulierende Interferon α (IFN- α) allein oder in Kombination ist ein weiterer Baustein der Biotherapie. Bei ungefähr der Hälfte der Patienten kann IFN- α die Symptome der hormonalen Hypersekretion verbessern, über eine Tumorstabilisierung wird in 20-40 % der Fälle berichtet, und in bis zu 15 % konnte eine signifikante Tumorregression beobachtet werden [13].

Die Kombination beider Substanzen kann bei Patienten, welche auf eine Einzeltherapie nicht ansprechen, zur Anwendung kommen. Eine prospektive, randomisierte Multizenterstudie der „International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group” zeigte zusammenfassend den vergleichbaren antiproliferativen Effekt von Somatostatinanaloga, IFN- α bzw. deren Kombination in der Behandlung metastasierter neurodendokriner gastropankreatischer Tumoren, wobei die Kombinationstherapie aber zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führte [14].

Chemotherapie. Chemotherapeutika wie z. B. 5-FU, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Gemcitabin, DTIC, Cisplatin spielen aufgrund ihrer Toxizität und limitierten Effektivität eine untergeordnete Rolle in der Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren [13]. Eine zytotoxische Therapie kann bei den aggressiveren atypischen neuroendokrinen Tumoren sowie als Second-Line-Therapie bei Patienten mit schwerer Symptomatik, welche gegenüber einer biologischen Therapie refraktär sind, diskutiert werden [15] [16].

Andere Therapieansätze. Weitere interessante Ansätze liegen in der molekularen Antikörpertherapie (z. B. Bevicazumab oder Sunitinib) sowie der isotopenmarkierten Therapie (z. B. ¹⁷⁷Lu-Octreotat oder ¹³¹I-MIBG) [17] [18]. Bislang liegen hierzu aber nur wenige publizierte Studien vor.

Fazit

Der vorgestellte Fall von Kurz et al. ist ein exzellenter Beleg für die effektive multimodale Therapie bei metastasierten neuroendokrinen Karzinomen. Die Kombination aus radikaler Operation des primären Tumorbefundes mit Interferon α, Somatostatinanaloga und mehrfacher lokaler Ablation oder Resektion der hepatischen Metastasen macht symptomkontrollierte Langzeitverläufe möglich. Die arterielle Chemoembolistation und verschiedene Chemotherapien bieten darüber hinaus weitere Behandlungsoptionen. Insgesamt hat sich in letzter Zeit eine zunehmend aggressive chirurgische Vorgehensweise zur Entfernung des Primärtumors und seiner Metastasen durchgesetzt, die Lebertransplantation spielt hierbei allerdings weiterhin nur eine untergeordnete Rolle [6] [10]. Wie der vorliegende Fall gezeigt hat, ist es sinnvoll, auch bei Langzeitverläufen chirurgische Behandlungsoptionen immer wieder zu diskutieren und die potenzielle Resektabilität von Lebermetastasen zu überprüfen.

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