Verbesserte Lungenfunktion durch topische NF-kappaB Hemmung in einem Lavagemodell am neugeborenen Ferkel

Fragestellung: Das ARDS (acute respiratory distress syndrome) des Neugeborenen ist charakterisiert durch eine ausgeprägte Infiltration von Granulozyten, die Entwicklung von Alveolaratelektasen und die Bildung eines proteinreichen interstitiellen und alveolären Ödems. Therapeutisch erscheint die Surfactantsubstitution in mehrfacher Hinsicht gerechtfertigt: 1. ARDS führt zu einem quantitativen und qualitativen Surfactantmangel; 2. Surfactant unterstützt die Reduktion des Lungenödems; und 3. Surfactant hat eine mäßige anti-inflammatorische Wirkung. Diese anti-inflammatorische Wirkung mag durch eine zusätzliche medikamentöse Hemmung der pulmonalen Entzündungsreaktion durch die topische Anwendung eines Hemmstoffs gegen NF-kappaB noch verstärkt werden.

Methodik: Als neonatales ARDS-Modell diente das Lavagemodell am neugeborenen Ferkel, das durch Surfactantauswaschung und eine schwere Entzündungsreaktion charakterisiert ist. Nach Analgosedierung, Intubation und Anlage von venösen und arteriellen Kathetern wurden die Ferkel nach einem konstanten Protokoll (PEEP=6mbar, VT=7ml/kg, f=25/min, FiO2=0,5) beatmet. Es erfolgten wiederholte Lavagen (n=20±6) mit körperwarmem NaCl 0,9% (30ml/kg) bis ein PaO2≤45mmHg und ein PIP von ≥18mbar erzielt wurde. Dann wurden 100mg/kg eines porcinen Surfactantpräparats mit (S+IKK) oder ohne (S) 1,25mg IKK-NBD Peptid (ein NF-kappaB Hemmstoff; Biomol, Hamburg) verabreicht. Kontrolltiere (C) erhielten lediglich einen Luftbolus. Es folgte eine 24-stündige Beatmungszeit mit wiederholten Messungen von Blutgasanalysen, funktioneller Residualkapazität (FRC), dynmischer Compliance (Crs) sowie des extravaskulären Lungenwassers (EVLW).

Ergebnisse: Nach Gabe von IKK-NBD in Surfactant sahen wir nach 24-stündiger Beatmung eine signifikante Verbesserung des PaO2 (S+IKK: 125±16 [mmHg]; S: 105±33; C: 61±20; p<0,01) des ventilation efficiency index (S+IKK: 0,17±0,04 [3800/(PIP-PEEP x f x PaCO2]; S: 0,13±0,04; C: 0,10±0,06; p<0,05), der FRC (S+IKK: 33,6±10,3 [ml/kg]; S: 20,5±6,0; C: 16,0±4,2; p<0,001), der Crs (S+IKK: 0,55±0,19 [ml/mbar/kg]; S: 0,37±0,12; C: 0,31±0,11; p<0,05) sowie des EVLW (S+IKK: 24,9±2,8 [ml/kg]; S: 30,7±7,6; C: 34,2±8,3; p<0,05). Zytokinkonzentrationen aus bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit bei Versuchsende zeigten lediglich eine nicht-signifikante Reduktion für IL-8 (S+IKK: 362 (Median, Bereich 76–4187) [pg/ml]; S: 867 (97–2624)) und LTB4 (S+IKK: 20 (11–251) [pg/ml]; S: 42 (3–174)); weiterhin war eine nicht-signifikante Reduktion der Granulozyten (S+IKK: 208 (15–371) [Zellen/µl]; S: 285 (134–746)) zu messen. NF-kappaB Gelshift Analysen zeigten eine deutliche Suppression der NF-kappaB Aktivität im Lungengewebe der S+IKK Gruppe.

Schlussfolgerung: Die topische anti-inflammatorische Therapie mit IKK-NBD Peptid, einem NF-kappaB Hemmstoff, in Surfactant verbessert über einen Zeitraum von 24 Stunden maschineller Beatmung Lungenfunktion und Entzündungsreaktion in einem neonatalen Ferkelmodell mit ARDS.