MIP-2 induziert Angiogenese und Wachstum kolorektaler Lebermetastasen und trägt zum gesteigerten Tumorwachstum nach Leberresektion bei

Einleitung: In einem murinen Lebermetastasen Modell haben wir untersucht, inwieweit das CXC Chemokin MIP-2 Angiogenese und Tumorwachstum induziert, und für das verstärkte Metastasenwachstum nach Leberresektion verantwortlich ist.

Methodik: Zur Untersuchung von Angiogenese und Tumorwachstum wurden CT26.WT Tumorzellen in den linken Leberlappen syngener BALB/c Mäuse implantiert und lokal 10nM, 100nM und 1000nM MIP-2 oder PBS in die Umgebung des Tumors appliziert (je n=6). In einem weiteren Versuchsansatz wurde zur Beurteilung der Bedeutung von MIP-2 nach Leberresektion (Phx) vor Implantation der Tumorzellen eine 50%-ige Phx durchgeführt (n=7). Weitere Tiere mit Phx (n=7) wurden mit dem monoklonalen MIP-2 neutralisierenden Antikörper MAB452 behandelt (n=7). Nicht-resezierte und nicht-mAB-behandelte Tiere dienten als Kontrolle (n=7). Nach 7 Tagen wurden Angiogenese, Proliferation, Tumorwachstum, Apoptose und CXCR-2 Expression mittels in vivo Fluoreszenzmikroskopie, Histologie und Immunhistochemie analysiert.

Ergebnisse: MIP-2, besonders in einer Dosierung von 100nM und 1000nM, induzierte einen Anstieg (p<0.05) der Kapillardichte der Tumorgefäße sowie eine Vergrößerung der angiogenen Gefäßfront (p<0.05) im Tumorrandgebiet. Während das Tumorvolumen durch die Applikation von MIP-2, besonders durch 100nM, im Vergleich zur Kontrolle signifikant gesteigert wurde, zeigten nur Tiere nach Behandlung mit 1000nM MIP-2 zusätzlich eine vermehrte Zahl apoptotischer Zellen. Die Phx führte im Vergleich zu den nicht-resezierten Kontrollen zu einem signifikanten Anstieg (p<0.05) der CXCR-2 Expression im Tumor und bewirkte eine deutliche Steigerung (p<0.05) der Angiogenese und des Metastasenwachstums. Durch Neutralisation von MIP-2 mittels MAB452 konnte die CXCR-2 Expression reduziert und die durch die Phx induzierte Akzeleration der Angiogenese und des Tumorwachstums signifikant inhibiert werden (p<0.05). Interessanterweise wurde die Regeneration der Restleber durch die anti-MIP-2 Therapie nicht beeinflusst.

Schlussfolgerung: Anhand unserer Studie konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass das CXC Chemokin MIP-2 Angiogenese und Tumorwachstum von CT26.WT Lebermetastasen induziert und signifikant zum akzelerierten Tumorwachstum von kolorektalen Lebermetastasen nach Phx beiträgt.