Aktivierung Kupffer'scher Sternzellen (KS) durch β-Glykane: Ein neuer Mechanismus der portalen Hypertension durch Leukotriene und Thromboxan A2

Hintergrund: Aktuelle Studien zeigen ein erhöhtes Risiko der Varizenblutung bei Patienten mit Leberziorrhose und bakteriellen Infektionen. Die Kupffer'schen Sternzellen (KS) kommen als gewebständige Makrophagen der Leber als erste mit pathogenen Darmbakterien in Kontakt. Dadurch können KS aktiviert werden und produzieren vasokonstriktorische Eikosanoide: Wir untersuchten deshalb, wie die Aktivierung KS zu einem Anstieg des portalen Druckes führen könnte.

Methoden: Lebern männlicher Sprague-Dawley Ratten wurden mit Krebs-Henseleit Puffer nicht- rezirkulierend perfundiert (Kontrolle, n=5). KS wurden durch Zellwandpartikel gramnegativer Bakterien mit Saccharomyces cerevisiae (Zymosan A) aktiviert. Zymosan bindet über seine β-Glykankomponente an den Komplement CR3 Rezeptor der KS. Zymosan (150µg/ml) wurde von der 40.-46. Minute in Ab- oder Anwesenheit (Kontrolle, n=5) verschiedener Enzyminhibitoren oder Rezeptorantagonisten (je n=5) infundiert. Der biliäre Efflux von Leukotrien C₄/D₄/E₄ (LT) wurde mittels eines ELISA- Testes gemessen; Thromboxan B₂ (TXB₂), das Abbauprodukt von Thromboxan A₂ (TXA₂) wurde mittels eines RIA- Testes gemessen. Ergebnisse: Aktivierung KS durch Zymosan führte zu einem deutlichem Anstieg des portalen Druckes (cm H₂O) von 4.0±0.8 auf maximal 19.2±3.1, nach TXA₂ Rezeptorblockade mit BM 13.177 (20µM) allerdings nur zu einem Druckanstieg auf 10.2±1.2 (p<0.05). Überraschenderweise konnte durch den Lipoxygenaseinhibitor MK-886 (4µM) und den LTD₄ Rezeptorantagonist Ly 171883 (20µM) alleine oder in Kombination mit BM 13.177 eine vergleichbare Abschwächung des portalen Druckes erreicht werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass TXA₂ und LT in einem Netzwerk von Vasokonstriktoren vernetzt sind. Diese Hypothese wurde durch einen 30-fachen Anstieg der LT- Ausschüttung nach KS Aktivierung, aber eine 60–80%ige Hemmung der LT- Ausschüttung durch Thromboxanrezeptorblockade mittels BM 13.177 oder mittels des TXA₂ Synthaseinhibitors Furegrelate (20µM) erhärtet. Im Gegensatz dazu konnte weder MK-886 noch Ly 171883 den 40- fachen Anstieg des TXB₂- Effluxes nach KS- Aktivierung beeinflussen. Zusammenfassung: Aktivierung KS führt zu einem massiven Anstieg der portalen Druckes. Dieser vasokonstriktive Effekt ist durch eine TXA₂ abhängige Bildung von LT vermittelt. LT- Inhibitoren wären deshalb interessante Kandidaten, um den Anstieg des portalen Druckes in inflammatorischen Systemen zu hemmen (unterstützt durch FöFoLe Reg 396 der LMU München).