Curare und seine Nachfolger - 50 Jahre einer Entwicklung

Zusammenfassung

Die Einführung von Curare 1942 durch Griffith und Johnson in die Anästhesiologie trug zur Beendigung einer Ära bei, in der die Narkose mehr einer reversiblen Intoxikation als einer kontrollierten Medikamentenwirkung glich. Die Möglichkeit einer flacheren Narkoseführung und die Verbesserung der Operationsbedingungen durch die künstliche Muskelerschlaffung leistete einen wesentlichen Beitrag für die Sicherheit der Patienten. Die Schwierigkeit, Rohcurare in ausreichender Menge zu beschaffen, und die Inhomogenität der Curarepräparation aus natürlichen Quellen führten zu Bemühungen, synthetische Curareanaloge mit definierten Eigenschaften herzustellen. Nach der Strukturaufklärung von Tubocurarin 1935 konzentrierte sich die Entwicklungsarbeit auf Substanzen mit zwei quaternären Ammoniumgruppen. Gallamin enthielt als erstes synthetisches Curareanalogon drei quaternäre Ammoniumgruppen und ging mit einer erheblichen Vagolyse einher. Mit Succinylbischolin schien 1951 zunächst ein ideales Muskelrelaxans gefunden zu sein. Die Nachteile des depolarisierenden Wirkmechanismus erwiesen sich jedoch als so erheblich, daß die Weiterentwicklung depolarisierender Muskelrelaxantien aufgegeben wurde. Im weiteren Verlauf wurden die unerwünschten Wirkungen der Muskelrelaxantien wie Histaminfreisetzung, Vagolyse und Ganglienblockade Anlaß zur Erforschung der Struktur-Wirkungs-Beziehung neuromuskulär blockierender Pharmaka mit dem Ziel, Substanzen mit geringen Nebenwirkungen zu finden. Voraussetzungen hierzu waren verbesserte Methoden der Analytik, der Untersuchung der Ultrastruktur und Elektrophysiologie der neuromuskulären Synapse bis hin zur Messung einzelner Ionenkanäle. Nachdem mit Alcuronium und Pancuronium, im Vergleich zu Tubocurarin und Gallamin, in den siebziger Jahren Muskelrelaxantien mit geringen Nebenwirkungen zur Verfügung standen, rückten nunmehr pharmakodynamische und pharmakokinetische Aspekte der Muskelrelaxation in den Mittelpunkt der Interesses. Die Pharmakokinetik der bis dahin verfügbaren Muskelrelaxantien war von kleinen Verteilungsvolumina, geringer Metabolisierungsrate und langsamer Elimination geprägt. Während das Risiko der intraoperativen Ateminsuffizienz durch Intubation und kontrollierte Beatmung schon frühzeitig beseitigt worden war, blieben viele Patienten dem Risiko einer postoperativen Restcurarisierung ausgesetzt. Mit der Einführung der mittellang wirkenden Muskelrelaxantien Atracurium und Vecuronium reduzierte sich die Zahl der postoperativ restparalysierten Patienten (12). Während Vecuronium sich durch eine hohe Rezeptorselektivität auszeichnet und die relativ kurze Wirkdauer durch eine rasche Umverteilung infolge größerer Lipophilie erreicht wurde, war mit Atracurium erstmalig eine nicht depolarisierende Substanz verfügbar, deren Wirkungsende Folge einer Metabolisierung und nicht Folge einer Umverteilung ist. Aus den Bemühungen, eine nicht depolarisierende Substanz mit succinylbischolinähnlichem zeitlichen Wirkprofil zu finden, resultierten Mivacurium und Rocuronium. Ein tatsächliches „nicht depolarisierendes Succinylbischolin” wurde jedoch nicht gefunden. Vom heutigen Standpunkt betrachtet, wäre die Entwicklung der operativen Möglichkeiten, insbesondere der Abdominal- und Thoraxchirurgie, ohne die künstliche Muskelerschlaffung undenkbar gewesen. Auf der anderen Seite stellt die Anwendung von Curare einen Eingriff in eine Vitalfunktion dar, welcher ein bedeutendes Risiko birgt und deswegen einer zumindest semiquantitativen Überwachung bedarf. Basierend auf den Experimenten C. Bernards an Fröschen, wurden verschiedene Verfahren mit und ohne Registriereinrichtung zur Verlaufskontrolle einer neuromuskulären Blockade entwickelt. In Verbindung mit der apparativen Überwachung der Muskelrelaxation werden neue, gut steuerbare neuromuskulär blockierende Pharmaka den Schatten des tödlichen Pfeilgiftes Curare überwinden.

Summary

The introduction of curare into clinical anaesthesia by Griffith and Johnson in 1942 contributed to the termination of the era where anaesthesia was a reversible intoxication rather than the result of controlled drug action. Curare allowed general anaesthesia to be reduced to a lighter level, thereby conferring a significant safety factor to the patient. Both the shortage in supply of crude curare and its variable composition led the search for synthetic curare analogues conferring well defined pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Based on the chemical structure of tubocurarine which has been known since 1935 the efforts concentrated on bisquaternary ammonium compounds. Gallamine was the only synthetic curare analogue to contain three quaternary ammonium groups. This drug had significant undesired vagolytic effects. In 1951 succinylbischoline appeared to be the ideal muscle relaxant, particularly with respect to its fast onset and short duration of action. The disadvantages of its depolarising mechanism of action which were appreciated during the years to follow prevented the concept of depolarising neuromuscular blockade to be pursued further. With other muscle relaxants, including curare itself, histamine release, vagal blockade and ganglionic blockade were undesired effects to be eliminated in future compounds. Improved understanding of structure-activity relationships turned out to be an indispensable tool for future research. This in turn required more elaborate methods in chemical analysis, in electrophysiology of the motor endplate, and in ultrastructural research. As a result, alcuronium and pancuronium became available in the late sixties and early seventies. Both muscle relaxants had a non-depolarising mechanism of action with reduced side effects relative to curare. From now on better techniques for pharmacodynamic and pharmacokinetic research became available resulting in research activity with particular emphasis in this field. Researchers became aware that new muscle relaxants should be designed for larger volumes of distribution and more rapid biodegradation than those currently available. Concurrently, anaesthesia techniques had changed in a way to use intubation and mechanical ventilation as a routine procedure. The risk of intraoperative hypoventilation and hypoxemia was eliminated, yet, due to the lack of adequate monitoring techniques the slow recovery from curare, alcuronium or pancuronium neuromuscular blockade was hardly appreciated. Postoperative residual curarisation was commonly observed and led to the concept of the routine use of reversal agents of the anticholinesterase type. The incidence of residual muscle relaxation was reduced with the advent of muscle relaxants with an intermediate duration of action like vecuronium and atracurium. Vecuronium is a relatively lipophilic muscle relaxant with particularly high receptor affinity. Its intermediate duration of action is due to a more rapid redistribution. By contrast the similar duration of atracurium neuromuscular blockade is largely due to metabolic degradation. The continuing search for a non-depolarising muscle relaxant with a rapid onset and short duration of action like succinylbischoline yielded muscle relaxants like mivacurium and rocuronium. However, the true „non-depolarising succinylbischoline” has still to be found. The introduction of curare and its analogues into clinical anaesthesia was one of the key factors promoting the development of the spectrum of present day surgical procedures. Nevertheless, it has to be borne in mind that curarisation interferes with vital functions. Adequate monitoring techniques are therefore mandatory. Indirect muscle stimulation with or without recording of the evoked twitch tension or the electromyogram are techniques in clinical use which are based on the early experiments of C. Bernard on frogs. It is only the combination of better drugs and better monitoring that will continue to turn anaesthesia from a reversible intoxication into a controlled pharmacological intervention.