Zur Beziehung zwischen Blutspiegeln und mittels quantitativem EEG und Psychometrie gemessenen pharmakodynamischen Veränderungen nach Zotepin

Abstract

In a double-blind, placebo-controlled study, the relationships between blood levels and pharmacodynamics of zotepine were investigated in 15 healthy subjects. They received randomized at weekly intervals single oral doses of 25, 50 and 100 mg zotepine and 50 mg clozapin as reference substance. Blood sampling for zotepine and prolactin plasma levels, quantitative EEG analyses, psychometry and tolerability measures were carried out at the hours 0, 1, 2, 4, 6 and 8. There was a dose-dependent increase in zotepine plasma levels with a t_max between 2-4 hours post-drug and C_max: 6,9, 14,8 and 19,6 ng/ml for the 3 doses, respectively and a slow decline thereafter. Prolactin levels also rose dose dependently, peaking in the 4th hour. Regression and correlation analyses demonstrated: the higher the zotepine plasma levels, the more delta/theta, the less alpha activity and the slower the centroid in the spectral analysed EEG and the more decrease in reaction time performance, numerical memory and CFF in psychometry. Neurophysiological changes started at 8 ng/ml, psychometric ones at 9 ng/ml. Our pharmacodynamic findings suggested zotepine to be a sedative broad-band neuroleptic, which was also reflected in the side effects.

Zusammenfassung

In einer doppel-blinden plazebo-kontrollierten Studie wurden die Beziehungen zwischen Blutspiegeln und pharmakodynamischen Variablen nach Zotepin bei 15 gesunden Probanden untersucht. Diese erhielten randomisiert in wöchentlichen Intervallen orale Einzeldosen von 25, 50 und 100 mg Zotepin sowie 50 mg Clozapin als Vergleichssub- stanz. Blutabnahmen für Zotepin- und Prolaktinblutspiegel, quantitative EEG Analysen, Psychometrie und Verträglichkeitsmessungen wurden zu den Zeiten 0, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach Medikation durchgeführt. Es zeigte sich eine dosisabhängige Zunahme der Zotepin-Plasmaspiegel mit einem t_max zwischen 2-4 Stunden und einer C_max von 6,9, 14,8 und 19,6 ng/ml für die drei Dosen, respektive sowie ein langsamer Abfall danach. Dosisabhängige Prolaktin-Spiegel gipfelten ebenfalls zur 4. Stunde. Regressions- und Korrelationsanalysen zeigten: je höher der Zotepin-Plasmaspiegel, desto mehr Delta/Theta- und weniger Alpha-Aktivität und desto langsamer das Centroid im spektral-analysierten EEG und desto schlechter die komplexe Reaktion, die numerische Gedächtnisleistung und desto niedriger die Flimmerverschmelzungsfrequenz in der Psychometrie. Neurophysiologische Veränderungen waren ab 8 ng/ml, psychometrische ab 9 ng/ml nachweisbar. Unsere pharmakodynamischen Befunde wiesen das Präparat als ein sedierendes Breitband-Neuroleptikum aus, was auch in den Nebenerscheinungen reflektiert war.