Die Osteopathia antiepileptica bei Jugendlichen und Erwachsenen

Abstract

Since Schmid (115) and Kruse (74) reported on osteopathies occurring after antiepileptic treatment in children, there have been numerous publications concerning the influence of antiepileptics on mineral metabolism in the bones. The investigators' results range from slight anomalies of the plasma levels of calcium, phosphate, alkaline phosphatase, parathormone and 25-hydroxycholecalciferol to severe bone alterations. In the majority of cases, the severe pictures occurred in retarded, neurologically abnormal, institutionalised children who were treated with a high-dose combination of several antiepileptics for epilepsy which was difficult to treat. The first case reports from adults were published by Dent et al. (26). These patients had also been treated since their early youth with an antiepileptic combination. They displayed fractures and suffered from bone pain and muscular weakness. The good response of the rachitic bone alterations to vitamin D treatment both in children and in adults indicated vitamin D deficiency.

These reports prompted systematic investigations on the influence of antiepileptics on bone metabolism in numerous hospitals and outpatient departments. According to the available literature, it can be stated that antiepileptic therapy can lead to shifts in calcium and phosphate metabolism and to a raised activity of serum alkaline phosphatase. In studies comprising control groups, the patient treated with anticonvulsants more frequently displayed variations of clinical laboratory parameters.

The frequent observation of vitamin D hypovitaminosis led to the assumption that alterations in vitamin D metabolism by enzyme induction are the cause of the disorders in calcium and vitamin D metabolism. This hypothesis was frequently contradicted in recent years after hypocalcaemia and alterations in the mineral content of the bone after antiepileptic therapy had been reported irrespective of the vitamin D level. Besides a restricted intestinal calcium absorption, an influence of antiepileptics on the hormones regulating calcium and phosphate metabolism was found. Thus, a multifactorial genesis of the disorders in bone mineral balance must be assumed. The fact that the vast majority of outpatients with long-term anticonvulsant therapy do not display any disorders of bone metabolism indicates that there are individually different compensation capabilities (possibly of genetic origin).

According to the literature, the probability that adults will develop osteomalacia under antiepileptic therapy is associated with the joint presence of various risk factors. These include combination therapy, especially of phenytoin with carbamazepine or an antiepileptic of the barbiturate group (phenobarbital and/or primidone), a therapy duration of more than ten years as well as immobilization and osteoporosis due to old age. A lack of exposure to sunlight and other factors which lead to a vitamin D deficiency constitute an additional risk.

Since the growing skeleton is especially susceptible to disorders in bone mineral metabolism, children and adolescents are endangered by antiepileptic therapy to a greater extent than adults, especially when they are institutionalised for long periods because of multiple handicaps and brain damage.

To register risk factors, precise recording of the case history is important before treatment with antiepileptics. Attention is to be paid in the further course of treatment to alterations in clinical laboratory parameters (especially calcium and alkaline phosphatase in the serum) as well as to clinical symptoms of osteomalacia such as skeletal pain, muscular weakness, muscle atrophy or fractures. In institutionalised patients, the 25-hydroxycholecalciferol level in the serum should be determined at the beginning of the winter in order to institute prophylaxis of vitamin D hypovitaminosis if required.

Optimal nutrition, gymnastic treatment, UV light therapy and (in the presence of a vitamin D hypovitaminosis) treatment with 1000 to 5000 IU vitamin D daily is to be recommended as prophylaxis of antiepileptic osteopathy in endangered patients.

Prophylactic administration of vitamin D to all patiens treated with anticonvulsants is to be rejected because of the danger of side effects.

No definitive answer can be given to the question as to whether anticonvulsants generally induce osteomalacia. However, it is very probable that a controlled anticonvulsant therapy alone does not induce manifest osteomalacia, but probably gives rise to slight anomalies in clinical laboratory parameters.

Zusammenfassung

Seit Schmid (115) und Kruse (74) über Osteopathien nach antiepileptischer Behandlung bei Kindern berichteten, sind zahlreiche Veröffentlichungen erschienen, die sich mit dem Einfluß der Antiepileptika auf den Knochenmineralstoffwechsel beschäftigen. Die Befunde der Untersucher reichen von leichten Anomalien der Serumspiegel von Calcium, Phosphat, alkalischer Phosphatase, Parathormon und 25-Hydroxycholecalciferol bis hin zu schweren Knochenveränderungen. Die klinisch schweren Krankheitsbilder traten in der Mehrzahl der Fälle auf bei retardierten, neurologisch auffälligen, institutionalisierten Kindern, die wegen einer schwer behandelbaren Epilepsie mit einer hochdosierten Mehrfachkombination von Antiepileptika behandelt wurden. Die ersten Fallbeschreibungen von Erwachsenen kamen von Dent et al. (26). Auch hier waren die Patienten seit früher Jugend mit einer Kombinationstherapie von Antiepileptika behandelt worden. Sie wiesen Frakturen auf und litten unter Knochenschmerzen und Muskelschwäche. Das gute Ansprechen der rachitischen knochenveränderungen auf die Vitamin-D-Behandlung sowohl bei Kindern als auch bel Erwachsenen sprach für das Vorliegen eines Vitamin-D-Mangels. Diese Fallbeschreibungen gaben Anlaß zu systematischen Untersuchungen über den Einfluß der Antiepileptika auf den Knochenstoffwechsel in zahlreichen Kliniken und Ambulanzen. Nach der vorliegenden Literatur kann gesagt werden, daß die antiepileptische Therapie zu Verschiebungen im Calcium und Phosphatstoffwechsel und zu einer erhöhten Aktivität der alkalischen Serumphosphatase führen kann. Wurden Vergleichsgruppen aufgestellt, so hatten die antikonvulsiv behandelten Patlenten häufiger Abwelchungen der laborchemischen Parämeter.

Die häufig beobachtete Vitamin-D-Hypovitaminose führte zu der Annahme, daß Veränderungen im Vitamin-D-Metabolismus durch Enzyminduktion die Ursache der Störungen im Calcium- und Vitamin-D-Stoffwechsel seien. Dieser These wurde in den letzten Jahren häufig widersprochen, nachdem Hypokalzämien und Veränderungen des Knochenmineralgehalts nach Antiepileptikatherapie unabhänglg vom Vitamin-D-Spiegel beschrieben wurden. Neben einer eingeschränkten intestinalen Calciumresorption wurden ein Einfluß auf die den Calcium- und Phosphatstoffwechsel regulierenden Hormone durch Antiepileptika gefunden. So wird man eine multifaktorielle Genese der Störungen im Knochenmineralhaushalt annehmen müssen. Die Tatsache, daß der überwiegende Teil der ambulanten Patienten mit antikonvulsiver Langzeittheraple keine Knochenstoffwechseistörungen autweslen, läßt darauf schließen, daß individuell unterschiedliche, vielleicht genetisch bedingte Kompensationsmöglichkeiten bestehen.

Nach der vorliegenden Literatur ist bei Erwachsenen die Wahrscheinlichkeit, unter antiepileptischer Therapie an einer Osteomalazie zu erkranken, mit dem Zusammentreffen verschiedener Risikofaktoren verbunden. Dazu gehören eine Kombinationstherapie vor allem von Phenytoin mit Carbamazepin oder einem Antiepileptikum der Barbituratgruppe (Phenobarbital und/oder Primidon), eine Therapiedauer von über zehn Jahren sowie eine Immobilisation und eine altersbedingte Osteoporose. Eine mangelnde Sonnenlichtexposition und andere Faktoren, die zu einem Vitamin-D-Mangel führen, stellen ein zusätzliches Risiko dar.

Da das wachsende Skelett besonders anfällig ist für Störungen im Knochenmineralstoffwechsel, sind Kinder und Jugendliche durch die antiepileptische Therapie gefährdeter als Erwachsene, vor allem dann, wenn sie durch Mehrfachbehinderungen und Hirnschäden dauernd in Anstalten untergebracht sind.

Zur Erfassung von Risikofaktoren ist vor der Behandlung mit Antiepileptika eine genaue Anamneseerhebung wichtig. Auf Veränderungen der laborchemischen Parameter (besoders Calcium und alkalische Phosphatase im Serum) sowie auf klinischen Symptome einer Osteomalazie wie Skelettschmerzen, Muskelschwäche, Muskelatrophie oder Frakturen ist im weiteren Verlauf der Behandlung zu achten. Bei institutionalisierten Patienten sollte zu Beginn des Winters der 25-Hydroxycholecalciferolspiegel im Serum bestimmt werden, um einer Vitamin-D-Hypovitaminose vorbeugen zu können.

Zur Prophylaxe einer Osteopathia antiepileptica bei gefährdeten Patienten ist eine optimale Ernährung, eine gymnastische Behandlung, eine UV-Lichttherapie und bei Vorliegen einer Vitamin-D-Hypovitaminose eine Behandlung mit 1000 bis 5000 IE Vitamin D täglich zu empfehlen.

Die prophylaktische Gabe von Vitamin D an alle antikonvulsiv behandelten Patienten ist wegen der Gefahr von Nebenwirkungen abzulehnen.

Auf die Frage, ob Antikonvulsiva im allgemeinen Osteomalazien hervorrufen, kann keine definitive Antwort gegeben werden, aber aller Wahrscheinlichkeit nach ruft eine alleinige kontrollierte antikonvulsive Therapie keine manifeste Osteomalazie hervor, wohl aber leichte Anomalien der laborchemischen Parameter.