Beeinflussung der Metastasierung durch Hemmung der Thrombozytenaggregation

Zusammenfassung

Wir haben 1972 eine Langzeit-Metastasenprophylaxe mit dem Pyrimido-Pyrimidinderivat Mopidamol bei nodulären Sarkomen und malignen Lymphomen des Kopf-Halsbereichs begonnen, weil wir zuvor auf Grund unserer in-vivo-Studien mit intravenös injizierten Walker-256-Karzinosarkomzellen an der Ratte nachweisen konnten, dass Mopidamol und andere Pyrimido-Pyrimidinderivate die Plättchenaggregation an die sehr gerinnungsaktiven, zirkulierenden Tumorzellen dosisabhängig hemmen und somit die Bildung von Tumorzell-Thrombozytenkomplexen und ihre konsekutive Haftungstendenz am Gefäßendothel reduzieren. Die Ergebnisse unserer weiteren, umfangreichen Untersuchungen bestätigten diese Befunde an anderen Tiermodellen, sprechen jedoch dafür, dass bei der antimetastatischen Wirkung von Mopidamol neben einer Hemmung der Thrombozytenaggregation und der hierdurch induzierten Zirkulationszeitverlängerung der Tumorzellen noch weitere Reaktionsmechanismen involviert werden.

Die aggregationshemmende Wirkung von Mopidamol und anderer, ähnlich wirkender Substanzen läuft wahrscheinlich über eine Regulation des membranassoziierten cAMP (zyklischen Adenosinmonophosphat)-Pools der Thrombozyten ab: einer Hemmung seines PDE-(Phosphodiesterase)-induzierten Abbaus und/oder einer Steigerung der cAMP-Synthese durch Freisetzung von Prostazyklin aus den Endothelzellen. Der letztere Mechanismus konnte bisher allerdings nur für Dipyridamol, Pentoxifyllin und Nafazatrom nachgewiesen werden.

Dem intrazellulären cAMP scheint aber auch im Tumorstoffwechsel eine wesentliche Rolle zuzukommen, nachdem gezeigt werden konnte, dass Tumorzellen eine wesentlich höhere PDE-Aktivität und eine verminderte cAMP-Konzentration aufweisen als entsprechende Normalzellen. Die Tatsache, dass durch Zusatz von Mopidamol zum Kulturmedium der ³H-Thymidineinbau und das Wachstum menschlicher Tumorzellen in der in-vitro-Zellkultur gehemmt und eine Redifferenzierung menschlicher Leukämiezellen induziert werden kann, spricht ebenso für eine zentrale Bedeutung des cAMP-Ümsatzes im Tumorzellstoffwechsel wie die durch Mopidamol induzierte Potenzierung der Interferonwirkung auf das Tumorzellwachstum und die „natural killer cell activity”. Wenn unsere heutige Vorstellung richtig ist, dass Interferon physiologischerweise über eine Prostazyklinfreisetzung die unspezifischen Abwehrmechanismen des Wirts stimuliert, könnte eine Potenzierung dieser Aktivität durch Mopidamol seine sicher komplexe Wirkung auf Tumorwachstum und Metastasierung mit erklären.

Summary

Our clinical study to prevent relapse and metastases in several sarcomas and malignant lymphomas of the head and neck region with a long-term treatment with mopidamole was initiated in 1972 because the pyrimido-pyrimidine derivative was shown to inhibit platelet aggregation in vivo and to increase significantly the circulation time of intravenously injected, ³²P-labelled Ehrlich ascites tumour cells in mouse blood. The aggregation of platelets to circulating tumour cells and their subsequent adhesion to vascular endothelium in turn appeared to be part of the early stages of the metastatic process. It seems, however, that other related mechanisms are also involved in the clinical results obtained. Mopidamole, as other related derivatives, probably inhibits platelet aggregation by inhibition of PDE-induced decomposition of cAMP and may stimulate the synthesis and/or release of prostacyclin from the vessel wall which in turn activates adenylate cyclase involved in cAMP synthesis. The latter mechanism was definitely shown only for the related pyrimido-pyrimidine derivative dipyridamole, the methyl-xanthine derivative pentoxifylline and the methyl-pyrazoline derivative nafazatrom.

The increase of cAMP levels by mopidamole results in an inhibition of ³H-thymidine incorporation into human neoplastic cells and a direct inhibition of its mitotic rate. The adding of mopidamole to a culture of a human promyelocytic leukemic cell line promotes a reverse transformation of the malignant cells to normal which appears to be a permanent phenotypic change. Furthermore, mopidamole was shown to diminish significantly spontaneous lung metastases in syngenic Wilms'tumor (nephroblastoma) of the rat, the C1300-neuroblastoma of the mouse and the HM-Kim mammary carcinoma of the rat. Recent experiments show that mopidamole potentiates the antimitotic effect of Interferons and its natural killer cell activating activity. If low level interferon production is a part of normal antitumour defense mechanism of the host, potentiation of this effect by mopidamole may be an additional mechanism of its antitumor-antimetastasis action.