Intratumorale Chemotherapie mit Bleomycin-Emulsion: Tierexperimentelle Untersuchungen und klinische Anwendung

Zusammenfassung

as Hauptproblem der Therapie maligner Kopf-Hals-Tumoren liegt in den meisten Fällen in der Kontrolle des Primärtumors und der regionären Lymphknoten-Metastasen. Daher wurden bereits Ansätze unternommen, gerade diese Tumorart durch eine regionale Chemotherapie zu behandeln (intraarteriell, intratumoral). Ziel dieser Therapievarianten ist einerseits eine Erhöhung der medikamentösen Aktivitäten am geforderten Wirkungsort und andererseits eine Erniedrigung der systemischen Toxizität der eingesetzten Medikamente. Da sowohl adäquate tierexperimentelle Untersuchungen als auch randomisierte prospektive Studien zu diesem Komplex weitgehend fehlen, haben wir die vorliegende Studie durchgeführt.

In Stamm 2 Meerschweinen mit intradermal wachsenden und bereits lymphogen metastasierten Linie 10 Tumoren wurden kinetische und therapeutische Experimente durchgeführt. Als Zystostatikum wurde Bleomycin in unterschiedlichen galenischen Präparationen verwendet (wäßriges Bleomycin, Öl-Suspension, Öl-Emulsion).

In den kinetischen Studien wurden die niedrigsten Bleomycin-Aktivitäten im Tumor nach intravenös wäßriger Bleomycin-Applikation bestimmt, gefolgt von der intratumoralen Applikation wäßrigen Bleomycins und von Bleomycin-Öl-Suspension. Die höchsten Aktivitäten wurden nach intratumoraler Injektion von Bleomycin-Emulsion erreicht. Die Bleomycin-Konzentrationen im Tumor waren 1000mal höher als nach intravenöser Injektion von wäßrigem Bleomycin. Ähnliche Ergebnisse wie für den Primärtumor ergaben sich für die drainierenden, metastatisch veränderten Lymphknoten. Die Bleomycin-Aktivitäten nach intratumoraler Applikation von Bleomycin-Emulsion waren l00mal höher als nach intravenöser wäßriger Bleomycin-Injektion. Die kinetischen Ergebnisse wurden dann durch Therapieexperimente ebenfalls in Stamm 2 Meerschweinen bestätigt. Durch die Experimente ließ sich nachweisen, dass die intratumorale Therapie mit Bleomycin-Emulsion allen anderen Applikations- und Präparationsarten überlegen war. Aufgrund dieser erfolgreichen experimentellen Untersuchung wurde eine klinische Studie für inoperable Patienten mit Plattenepithel-Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich begonnen. Tumorpatienten wurden 12mal intratumoral mit 15 mg/m² Körperoberfläche Bleomycin-Emulsion in 3tägigen Intervallen behandelt. Die Nachbeobachtungszeit liegt jetzt bei ca. 2 Jahren, und es konnten keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet werden. Die intratumorale Chemotherapie zur Behandlung einer regionalen malignen Erkrankung - Primärtumor und regionale metastatisch veränderte Lymphknoten - scheint eine erwägenswerte Behandlungsmethode für ausgesuchte Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen zu sein.

Summary

When dealing with squamous cell carcinomas of the head and neck in most cases the problem is control of local primary tumor growth and regional lymph node metastases. Therefore attempts have already been made to treat this type of cancer by regional chemotherapy, e. g. intraarterial (ia.) and intralesional (il.) chemotherapy. The main goal of these types of drug application is on the one hand to achieve higher drug concentrations at the site of action than reached after systemic administration and on the other to decrease the systemic drug toxicity. The lack of adequate animal experiments and the absence of prospective randomized clinical trial comparing regional with systemic chemotherapy have led to our present studies.

In strain 2 guinea pigs with intradermally growing and already lymphogenically metastasised line 10 tumors kinetic and therapeutic experiments were performed with different galenic preparations of bleomycin.

Bleomycin was used as aqueous solution, oil suspension, and oil emulsion. In the kinetic experiments the lowest bleomycin activities in the tumor were measured after iv. injection of aqueous bleomycin solution followed by ii. application of aqueous bleomycin and bleomycin oil suspension. The highest activities were determined after il. injection of bleomycin emulsion. The concentrations of bleomycin in the tumor were 1 000 times higher than after iv. injection of aqueous bleomycm. Similar results as for the primary tumor were obtained for the draining metastatic lymph nodes. The bleomycin activities after ii. application of bleomycin emulsion were 100 times higher than after iv. treatment with aqueous bleomycin. These kinetic results were then confirmed by therapeutic experiments again in strain 2 guinea pigs. The Experiments indicated that il. therapy with bleomycin oil emulsion was superior to all other modes of application and preparations tested. Therefore a clinical trial was set up for inoperable patients with squamous cell carcinomas of the head and neck. Patients were treated 12 times ii. with 15 mg/m² bleomycin emulsion in qd 4 intervals. The observation period is now up to two years and no major side effect could be observed. Intralesional chemotherapy for regional disease - primary tumor and regional metastatic lymph nodes - seems to be a valid treatment procedure for selected patients with squamous cell carcinomas of the head and neck.