Genetic Influences on EEG Sleep and the Human Circadian Clock

Abstract

The study of neuroendocrine and sleep abnormalities in major depressive disorders has been the focus of major interest in the past few years. However, while sleep and neuroendocrine research in neuropsychiatric disorders has progressed considerably during the last few years, conceptional and methodological advances in sleep and neuroendocrine physiology are still needed for further understanding of the basic aspects of sleep and to clarify the control and significance of the temporal fluctuations of the neuroendocrine systems. In particular, identification of the genetic mechanisms governing sleep regulation are of interest. In this respect, twin studies constitute a powerful method for identifying genetic influences on human physiological variables. In a first study, we explored the sleep patterns of 26 pairs of noncohabiting normal male twins (both mono- and dizygotic). The results indicate that a significant genetic effect is found for some sleep variables. Stages 2, 4, and delta sleep as well as waking are substantially determined by genetic factors, in contrast to stage REM which seems to be mainly affected by nongenetic influences. These data thus provide consistent evidence that some aspects of human sleep are genetically determined. In a second study we analyzed the 24-hour profile of plasma cortisol in 21 pairs of male twins. The 24-hour profile of plasma cortisol is the most widely used marker of the human circadian clock: Its study offers the possibility of assessing the status of the human circadian clock and of determining whether genetic factors affect human circadian rhythmicity. In the protocol, blood was sampled every 15 min and circadian rhythmicity was characterized by measures of amplitude, phase, and overall wave shape. A genetic control was demonstrated for the timing of the nocturnal nadir and for the proportion of overall temporal variability associated with pulsatiliy. Environmental effects were shown for the 24-hour mean and the timing of the morning acrophase. Our data indicate that, despite the increased impact of social inputs in man, genetic factors also control human circadian rhythmicity.

Zusammenfassung

Das Studium neuroendokriner und Schlaf-Anomalien bei typischer Depression war in den letzten Jahren ein Schwerpunkt neuropsychiatrischer Forschung. Während jedoch die Erforschung des Schlafs und neuroendokriner Vorgänge bei neuropsychiatrischen Erkrankungen beträchtliche Fortschritte gemacht hat, mangelt es noch immer an neuen konezptionellen und methodologischen Erkenntnissen, die ein tieferes Verständnis der grundlegenden Aspekte des Schlafs ermöglichten und zur Klärung der Überwachung und Bedeutung der zeitlichen Schwankungen des neuroendokrinen Systems beitrügen. Von besonderem Interesse wäre die Identifizierung genetischer Mechanismen, welche die Schlafregulierung beherrschen. In diesem Zusammenhang wären Studien an Zwillingen eine besonders eindrucksvolle Möglichkeit, genetische Einflüsse auf physiologische Variable im Menschen nachzuweisen. - In einer ersten Studie untersuchten wir die Schlafmuster von 26 Paaren normaler männlicher Zwillinge (sowohl monozygotischer als auch dizygotischer Zwillinge), die nicht zusammen lebten. Die Ergebnisse deuten daraufhin, daß für einige Schlafvariablen ein signifikanter genetischer Effekt besteht. Die Stadien 2,4 und Deltaschlaf und der Wachzustand sind substanziell durch genetische Faktoren bestimmt, im Gegensatz zum REM-Stadium, welches in der Hauptsache durch nichtgenetische Einflüsse bestimmt zu sein scheint. Diese Daten liefern daher stichhaltige Beweise dafür, daß einige Aspekte des menschlichen Schlafs genetisch bedingt sind. In einer zweiten Studie analysierten wir das 24-Stunden-Profil von Plasmakortison in 21 Paaren männlicher Zwillinge. Das-24stündige-Profil von Plasmakortison ist der gebräuchlichste Marker der zirkadianischen Uhr im Menschen: sein Studium bietet die Möglichkeit, den Status der zirkadianen Uhr im Menschen zu bewerten und festzustellen, ob genetische Faktoren die zirkadiane Rhythmik beeinflussen. Im Versuchsprotokoll wurde alle 15 Minuten eine Blutprobe entnommen und die zirkadiane Rhythmik durch Messungen der Amplitude, der Phase und der gesamten Wellenform charakterisiert. Hin genetischer Einfluß wurde nachgewiesen hinsichtlich der Zeitbestimmung des nächtlichen Nadir (Tiefpunkts) und für die Proportion der gesamten zeitlichen Variabilität im Zusammenhang mit der Pulsatilität. Umwelteinflüsse zeigten sich für das 24-Stunden-Mittel und den Zeitpunkt der morgendlichen Akrophase. Unsere Daten deuten auch darauf hin, daß trotz des stärkeren Hinflusses sozialer Faktoren beim Menschen dennoch die zirkadiane Rhythmik von genetischen Faktoren gesteuert wird.