Pharmacological Effects of Zotepine and other Antipsychotics on the Central 5-HT₂ Receptors

Abstract

The effects of the atypical neuroleptic zotepine in comparison with clozapine, risperidone and haloperidol were examined in tests related to the central 5-HT₂ activity. Zotepine, as well as clozapine and risperidone, were very potent inhibitors of the 5-HTP-induced head twitches (the behavior mediated by 5-HT₂ receptors) in mice, with rank order of potency risperidone > zotepine > clozapine; haloperidol used in high doses only slightly reduced the effect of 5-HTP. Zotepine, clozapine, risperidone and haloperidol antagonized the stimulatory effects of mCPP on the hind limb flexor reflex in spinal rats. As the mCPP-induced stimulation is considered to be mediated by 5-HT₂ receptors, the above results provide further evidence for the 5-HT₂ antagonistic activity of the drugs studied. The rank order of potency in that test was the same as in the 5-HTP-induced head twitches (risperidone>zotepine>clozapine). The effect of haloperidol was somewhat unspecific, since its active doses were very high. In the model of hind limb flexor reflex of spinal rats, the anti-α₂-adrenergic effect was also tested. Clonidine-induced stimulation of the hind limb flexor reflex (an α₂-adrenergic effect) was antagonized by zotepine, clozapine, risperidone and haloperidol. It may be concluded that zotepine, clozapine and risperidone show an α2-adrenergic antagonistic activity (order of potency: zotepine = risperidone > clozapine). The effect of haloperidol may be considered unspecific, since it is observed at high (cataleptic) doses only. In conclusion, it appears that zotepine, as well as clozapine and risperidone, are strong 5-HT₂ antagonists, while haloperidol is not.

Zusammenfassung

Es wurde die Wirkung des atypischen Neuroleptikums Zotepin, im Vergleich mit Clozapin, Risperidon und Haloperidol, auf die 5-HT₂-bedingten Effekte an Mäusen und Ratten untersucht. Zotepin, Clozapin und Risperidon hemmten stark die Kopfbewegungen ("head twitches"), die durch 5-HTP an Mäusen hervorgerufen wurden (Risperidon > Zotepin > Clozapin). Haloperidol reduzierte den 5-HTP-Effekt schwach und nur in hoher Dosierung. Zotepin, Clozapin und Risperidon antagonisierten die Stimulation des Flexor-Reflexes der hinteren Pfote der spinalen Ratte, die durch m-Chlorphenylpiperazin (ein 5-HT₂-Agonist) verursacht wurde. Dieser Effekt weist auch auf die 5-HT₂-antagonistische Aktivität von Zotepin, Clozapin und Risperidon hin. Auch in diesem Test wirkte Zotepin stärker als Clozapin, aber schwächer als Risperidon. Die Wirkung von Haloperidol war nur nach hohen Dosen zu sehen und kann als unspezifisch anerkannt werden. Im Flexor-Reflex-Modell wurde auch der Antagonismus gegen Clonidin (α₂-adrenerger Agonist) untersucht. Zotepin zeigte ähnlich wie Risperidon, aber stärker als Clozapin, die α₂-adrenolytische Wirkung. Haloperidol war nur in hohen kataleptischen Dosen wirksam. Die Ergebnisse beweisen, daß Zotepin, wie auch Clozapin und Risperidon, deutliche 5-HT₂-antagonistische Wirkung ausüben.