Abstract
The present paper forms the first part of a contribution to a comprehensive critical evaluation of the use of pharmaco-electroencephalography (pharmaco-EEG) as an instrument in the evaluation of pharmacodynamic effects of psychoactive drugs in man and further prediction of therapeutic effects by utilizing partial effects in a clinical pharmacological model situation. The basic principles and the methodological approaches are described first, prior to discussing the possibilities and limitations of the pharmaco-EEG in postulating hypotheses about therapeutic efficacy of psychoactive drugs in man. The discussion rests upon the findings with three selected new psychoactive drugs (savoxepine, levoprotiline and maroxepine), presented in this (PartI) and subsequent (Part II and III) reports. - In this report results obtained with savoxepine, a novel tetracyclic compound, are described. Convergent evidence for antipsychotic potential of this drug has emerged from preclinical and pharmaco-EEG studies, subsequently corroborated by the first open trials in patients suffering from acute episodes of schizophrenia. - In the pharmaco-EEG study a single dose of 0.5 mg savoxepine was tested in 15 healthy subjects with comparison to chlorpromazine (75 mg) and placebo. The experimental design was a threefold cross-over uncompleted block design with three consecutive trial days one week apart. Pharmaco-EEG was recorded under a high situational level of vigilance before, 3 h and 6 h after drug administration. The recording was performed by means of 12 electrodes placed in the frontal, central, parietal and occipital regions. EEG-maps were constructed after power spectral analysis of absolute power changes in predetermined frequency bands within the range 0.5 to 30.0 Hz. - The findings indicated EEG effects of savoxepine similar to those of chlorpromazine. In the tested dosage, however, savoxepine showed higher potency, later maximum (6h) of the effect and lower sedative potential. - Clinical trials performed in two centres and in, altogether, 28 acutely psychotic patients indicated antipsychotic activity of the drug in a low range of doses (on average, 0.1 to 0.9 mg/d). Even though the antipsychotic efficacy of savoxepine remains to be confirmed in controlled studies, the results favour the hypothesis that pharmaco-EEG has a value in predicting the quality of action of a new drug in man. Results also favour the complementary use of pharmaco-EEG in human pharmacology testing in order to objectively assess central effects of drugs and rationally estimate the doses for therapeutic trials.
Zusammenfassung
Der vorliegende Beitrag bildet den ersten Teil einer Bewertung der Pharmako-Elektroenzephalographie als Instrument zur prospektiven Aussage über psychotrope Wirkungen von Pharmaka. Es werden die allgemeinen Prinzipien und methodischen Ansätze dargestellt und daran anschließend die Möglichkeiten und Grenzen des Pharmako-EEG bei der Hypothesenbildung über die therapeutische Wirksamkeit von Psychopharmaka auf der Basis der Prüfungsergebnisse von drei neu entwickelten psychoaktiven Prüfsubstanzen erläutert. Die Darstellung der Ergebnisse erfolgt in drei aufeinanderfolgenden Beiträgen (Teile I-III). - Bei der im vorliegenden Beitrag untersuchten Prüfsubstanz Savoxepin ergaben sich in pharmakologischen Modellen sowie im Pharmako-EEG-Modell übereinstimmend Evidenzen für ein antipsychotisches Wirkpotential, die in ersten offenen klinischen Studien an Patienten mit akuter schizophrener Symptomatik bestätigt werden konnten. - Die Wirkungen von Savoxepin auf der Ebene des Pharmako-EEG wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie mit einem dreifach Cross-over-Design an 15 jungen, gesunden, männlichen Probanden untersucht und mit denen von Plazebo und Chlorpromazin verglichen. Die Gabe der Prüfsubstanzen erfolgte an drei im Abstand von je einer Woche aufeinanderfolgenden Prüftagen. - Das Pharmako-EEG wurde unter der Bedingung eines situativ hohen Vigilanzniveaus (RT) zu den Zeitpunkten prä sowie 3 h und 6 h post applicationem von jeweils 0,5 mg Savoxepin, 75 mg Chlorpromazin bzw. Plazebo von zwölf Punkten je Hemisphärenhälfte abgeleitet, und daran anschließend wurden sog. ,,Landkarten" (EEG maps) für die durch Powerspektralanalyse erhaltenen absoluten Amplitudenwerte in vorgegebenen Frequenzbändern innerhalb des Frequenzbereiches 0,5 bis 30,0 Hz erstellt. - Die Ergebnisse zeigen, daß Savoxepin qualitativ EEG-Effekte aufweist, die denen von Chlorpromazin sehr ähnlich sind. In der geprüften Dosierung zeigt jedoch Savoxepin im Vergleich zu 75 mg Chlorpromazin eine höhere Wirkpotenz bei gleichzeitig geringerem sedativen Potential sowie ein zeitlich verzögert auftretendes Wirkmaximum. - Zwei offene klinische Untersuchungen der Phase II a an insgesamt 28 Patienten mit akuter schizophrener Symptomatik erbrachten bei niedrigen Dosierungen (im Durchschnitt 0,1-0,9 mg/d) Evidenzen für eine antipsychotische Wirksamkeit von Savoxepin, die in kontrollierten klinischen Studien noch substantiiert werden muß. Die bislang vorliegenden Ergebnisse werten wir als Evidenz für die Validität des Pharmako-EEG-Modells bei der Hypothesenbildung über das qualitative Wirkprofil von psychoaktiven Prüfsubstanzen. Darüber hinaus verdeutlichen sie die Möglichkeit, im Rahmen klinisch-pharmakologischer Prüfungen mit Hilfe des Pharmako-EEG die geeignete Dosierung für erste klinische Prüfungen zu ermitteln.
