Abstract
The present paper forms the second part of a critical evaluation of the use of pharmaco-EEG
as an instrument for assessing the profile of action of psychoactive drugs in man
based on the trial results of three new psychoactive test substances. Part I described
the basic principles and methodological approaches and illustrated the value of pharmaco-EEG
in framing hypotheses about the therapeutic efficacy of psychotropic drugs by the
example of the neuroleptic drug savoxepine. This chapter illustrates the relevance
of pharmaco-EEG in the assessment of psychoactive drugs by reference to the test substance
levoprotiline. Levoprotiline is the pure R-(-)-enantiomer of the racemic drug oxaprotiline,
a successor to the second-generation antidepressant maprotiline. Only the S-(+)-enantiomer
of oxaprotiline inhibits the re-uptake of noradrenaline. In view of the absence of
any monoamine-uptake inhibiting action of levoprotiline, this drug was assumed to
be devoid of an antidepressive action. This assumption, however, was disproved by
observations made in clinical studies with depressive patients, in whom levoprotiline
did indeed desplay antidepressive activity. Investigations of levoprotiline in the
pharmaco-EEG model - even though being retrospective in the sequence of events - would
have been able to produce objective prediction of antidepressive potential in man.
The substance was tested by comparison to placebo and to the standard antidepressant
imipramine in nine young, healthy male volunteers. The experimental design was a cross-over
uncompleted block design with three consecutive trial days one week apart. The pharmaco-EEG
was recorded from the occipital region before 2h and 4h after administration of single
doses of 150mg levoprotiline, 75 mg imipramine and placebo. The selected target variables
were the Spectral Difference Index (SDI), the relative and absolute power values in
seven predetermined frequency bands within the range 1.5 to 30.0 Hz and the dominant
frequency (6.0 to 18.0 Hz). - Analysis of the relative and absolute power values in
the seven predetermined frequency bands showed that levoprotiline has a profile of
action similar to that of imipramine, i. e. a decrease of relative and absolute powers
in the alpha range and an increase in the slow-wave range, as well as an increase
of the relative power and decrease of the absolute power in the beta range. - The
results indicate that pharmaco-EEG can make an important contribution to the assessment
of the profile and quality of action of a potential new antidepressant. - Levoprotiline
had like imipramine effects on vigilance regulation after acute administration in
healthy subjects, - From a psychophysiological point of view, depressive disorder
may be a disease of the serotonergic and thus the vigilance regulating system. Thus
- according to our theory - in this human pharmacological model partial effects of
therapeutic efficacy may be reflected.
Zusammenfassung
Der vorliegende Beitrag bildet den zweiten Teil einer kritischen Bewertung des Pharmako-EEG
als Meßinstrument zur prospektiven Bewertung des Wirkprofils von Psychopharmaka auf
der Basis der Prüfungsergebnisse von drei neu entwickelten psychoaktiven Prüfsubstanzen.
Teil I behandelte zunächst die allgemeinen Prinzipien und methodischen Ansätze und
erläuterte die Relevanz des Pharmako-EEG bei der Hypothesenbildung über die therapeutische
Wirksamkeit von Psychopharmaka am Beispiel der neuroleptisch wirksamen Prüfsubstanz
Savoxepin. - Bei der hier betrachteten Prüfsubstanz Levoprotilin handelt es sich um
das reine R-(-)-Enantiomer des Razemats Oxaprotilin, einem Nachfolger des der zweiten
Generation angehörenden Antidepressivums Maprotilin. Auf der Auftrennung von Oxaprotilin
in seine beiden Enantiomere konnte in pharmakologischen Untersuchungen gezeigt werden,
daß eine Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung, die nach der Monoamin-Hypothese als neurobiochemischer
Wirkmechanismus der antidepressiven Wirksamkeit gilt, ausschließlich durch das S-(+)-Enantiomer
erfolgt. Der gänzlich fehlende Einfluß des R-(-)-Enantiomers Levoprotilin auf das
monoaminerge System ließ dementsprechend auf das Fehlen einer antidepressiven Wirksamkeit
schließen. Klinische Studien hingegen ergaben, daß Levoprotolin durchaus antidepressiv
wirksam ist. - Die Prüfung von Levoprotilin im Pharmako-EEG-Modell erbrachte ebenfalls
Evidenzen für ein antidepressives Wirkpotential. Geprüft wurde die Test- Substanz
im Vergleich zu Placebo und dem Standardantidepressivum Imipramin an neun jungen,
gesunden, männlichen Probanden. Die Gabe der Prüfsubstanzen erfolgte an drei im Abstand
von je einer Woche aufeinanderfolgenden Prüftagen. - Das Pharmako-EEG wurde zu den
Zeitpunkten prä sowie 2 h und 4 h post applicationem von jewils 150 mg Levoprotilin,
75 mg Imipramin bzw. Plazebo von der Okzipitalregion abgeleitet. Die Zielvariablen
waren Spectral Difference Index (SDI), relative und absolute Powerwerte in sieben
vorgegebenen Frequenzbändern innerhalb des Frequenzbereiches 1,5 bis 30,0 Hz sowie
die dominante Frequenz (6,0-18,0 Hz). - Aus den Ergebnissen läßt sich ableiten, daß
Levoprotilin EEG-Effekte hervorruft, die denen von Imipramin ähnlich sind: Abnahme
der relativen und absoluten Power im Alpha-Bereich, Zunahme der relativen und absoluten
Power im Bereich langsamer Wellen sowie Zunahme der relativen Power und Abnahme der
absoluten Power im Beta-Bereich. - Darüber hinaus ergab sich bei der Klassifizierung
von Levoprotilin mit Hilfe des objektiven Klassifikationssystems für Psychopharmaka
die höchste Zuordnungswahrscheinlichkeit zu der Klasse der Antidepressiva. - Diese
Ergebnisse sprechen für die Validität des Pharmako-EEG-Modells zur prospektiven Bewertung
des Wirkprofils von antidepressiv wirksamen Prüfsubstanzen. - In der Vorstellung der
Psychophysiologie ist die depressive Erkrankung eine Störung sowohl der affektiven
als auch der Vigilanzregulation. Die Darstellung von Einflüssen auf die Vigilanzregulation
gesunder Probanden nach einmaliger Applikation bildet unserer Ansicht nach Partialeffekte
der depressiven Erkrankung in einem klinisch-pharmakologischen Modell ab.
