Selectivity for Omega-Receptor Subtypes as a Strategy for the Development of Anxiolytic Drugs

Abstract

The names ω₁-, ω₂-, and ω₃-receptor subtypes have recently been proposed to replace the nomenclature of BZ₁, BZ₂ and BZ_P receptors in order to avoid a nomenclature exclusively linked to the benzodiazepine (BZ) structure or to a regional localization. The multiplicity of pharmacological actions of currently available anxiolytics may be due to their lack of selectivity for ω-receptor subtypes. The idea that a receptor-subtype selective drug will offer a more specific therapeutic profile is widely accepted. In the field of preferential anxiolytic or hypnotic drugs, imidazopyridines represent a new chemical and therapeutic class possessing selectivity for ω-receptor subtypes. Of these, alpidem (6- chloro-2-(4-chloro-phenyl)-N,N-dipropylimid-azo[1,2-α ] pyridine-3-acetamide) behaves preferentially as an anxiolytic drug in both animal models and man. Receptor-binding studies using alpidem either as a displacer or as a radioligand indicate that the compound has a high affinity for ω₁-and for ω₃- but not for ω₂-receptors.

In the human brain, the binding of [ ³H]-alpidem to ω₁- and ω₃-receptors occurs with a K_d of 1.67 nM and 0.33 nM respectively. The binding of [³H ]-alpidem to ω₁ - receptors in the rat cerebral cortex with a K_d of 1.5 nM is enhanced by GABA, and in contrast to anxiolytics of the benzodiazepine type, is unaffected by chloride ions and pentobarbital.

In conclusion, the affinity of alpidem for the ω₁-receptor is allosterically influenced by the activation of the GABA_A receptor but not by other components of the same receptor complex. At the level of ω₃-receptors, including those in the human brain, alpidem has the highest affinity of any compound available. Although the involvement of ω₃- receptors in the activity of anxiolytic drugs remains to be established, the ω₁- and the ω₃-receptor selectivity of alpidem may be relevant to its selective anxiolytic activity.

Zusammenfassung

Die Bezeichnung ω₁-, ω₂- und (ω₃-Rezeptor- Subtypen ist kürzlich als Ersatz für die Nomenklatur der BZ ₁-, BZ₂- und BZ_p-Rezeptoren vorgeschlagen worden, um eine Nomenklatur zu vermeiden, die einen ausschließlichen Zusammenhang mit der Benzodiazepin(BZ)-Struktur oder mit einer regionalen Lokalisierung suggerieren könnte. Die Vielzahl pharmakologischer Wirkungsweisen der derzeit verfügbaren Anxiolytika kann darauf beruhen, daß ihnen die Selektivität für einen ω-Rezeptor-Subtyp fehlt. Die Annahme ist weit verbreitet, daß ein für Rezeptorsubtypen selektives Präparat ein stärker spezifisch ausgeprägtes Wirkungsprofil besitzt. Die Imidazopyridine stellen auf dem Gebiet der vorwiegend anxiolytisch wirkenden Präparate bzw. der Hypnotika eine neue chemotherapeutische Klasse dar, die eine Selektivität für ω-Rezeptor-Subtypen aufweist. Von diesen verhält sich Alpidem (6-Chloro-2-(4-chlorophenyl)-N,N-dipropylimidazol-[ l,2-a]-pyridin-3-azetamid) vorzugsweise als Anxiolytikum sowohl im Tiermodell als auch beim Menschen. Rezeptorenbindungsstudien unter Verwendung von Alpidem entweder als Verdränger oder als Radioligand deuten darauf hin, daß die Verbindung eine starke Affinität für ω₁- und ω₃-Rezeptoren, nicht aber für ω₂-Rezeptoren besitzt.

Im menschlichen Gehirn findet die Bindung von [³H]-Alpidem an ω₁- und ω₃-Rezeptoren mit einem K_d von 1,67 nM bzw. 0,33 nM statt. Die Bindung von [³H]-Alpidem an ω₁-Rezeptoren in der Ratten-Hirnrinde, welche ein K^d von 1,5 nM aufweist, wird durch GABA verstärkt und wird im Gegensatz zu Anxiolytika mit Benzodiazepinstruktur von Chloridionen und Pentobarbital nicht beeinflußt.

Abschließend kann gesagt werden, daß die Affinität von Alpidem für den ω₁-Rezeptor allosterisch durch die Aktivierung des GABA_A-Rezeptors beeinflußt wird, nicht aber von den anderen Komponenten des gleichen Rezeptorenkomplexes. Auf der Ebene der (ω₃-Rezeptoren, einschließlich derjenigen des menschlichen Gehirns, besitzt Alpidem die stärkste Affinität von allen verfügbaren Verbindungen. Obwohl die Einbeziehung der ω₃-Rezeptoren in die Aktivität der Anxiolytika noch einer Bestätigung bedarf, könnte sich die ω₁- und ω₃-Rezeptorenselektivität von Alpidem als relevant für seine selektive anxiolytische Wirkung erweisen.