Dopaminergic and Serotoninergic Influence on Duration Discrimination and Vigilance

Abstract

There is some evidence from animal studies suggesting that dopamine (DA) agonists speed up a hypothesised internal clock, whereas DA antagonists such as haloperidol slow down the clock rate. Furthermore, clinical studies on haloperidol have reported significant deficits in duration discrimination performance (DD). Two doubleblind balanced crossover studies with 24 healthy male volunteers each were designed to answer the following questions: 1. Do the DA agonist L-dopa and the DA antagonist haloperidol induce changes in DD? 2. Do the 5-HT uptake inhibitor fluoxetine and the 5-HT receptor antagonist ritanserin induce changes in DD? 3. Can any relationship be demonstrated between changes in DD and changes in vigilance? Haloperidol produced a marked decrease in DD, whereas for the DA agonist no changes could be demonstrated. Performance in DD was slightly improved by the 5- HT agonist and the 5-HT antagonist. Both dopaminergic and serotoninergic changes in DD seemed to be independent of the level of vigilance.

Zusammenfassung

Ergebnisse von Patientenstudien mit dem Dopamin(DA)-Antagonisten Haloperidol weisen auf eine Beeinträchtigung der Zeitwahrnehmung hin. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, daß die Taktfrequenz der inneren Uhr durch pharmakologische Beeinflussung des DA-Spiegels gezielt beeinflußt werden kann. Um die Spezifität des Neurotransmittersystems und die Gültigkeit dieser Befunde zu untersuchen, wurde in zwei Experimenten überprüft, 1. ob eine agonistische (Madopar^® 125) bzw. antagonistische (Haloperidol: 3 mg) Beeinflussung des dopaminergen Neurotransmittersystems zu einer Verbesserung bzw. Verschlechterung der Zeitdauerdiskriminationsleistung führt, 2. ob eine selektive agonistische (Fluoxetin: 60 mg) bzw. antagonistische (Ritanserin: 5 mg) Beeinflussung des serotoninergen Neurotransmittersystems Auswirkungen auf die ZeitWahrnehmungsleistung hat, und 3. ob Veränderungen in der Zeitwahrnehmung pharmakoninduzierte Änderungen der Vigilanz widerspiegeln. In zwei randomisierten plazebokontrollierten Doppelblind-Crossover-Studien wurden jeweils 24 gesunde männliche Probanden in einwöchigem Abstand vor und nach Medikamentengabe getestet. Als abhängige Variablen wurden die Zeitdauerdiskriminationsleistung im Millisekundenbereich, die kritische Flimmer-Verschmelzungsfrequenz (CFF), die auditive Verschmelzungsfrequenz (AFF) sowie die subjektive Müdigkeit und Wachheit gemessen. Die Zeitwahrnehmung war nur unter Haloperidol im Vergleich zu Plazebo und Madopar^® signifikant beeinträchtigt, wohingegen der Vigilanzindikator CFF sowohl durch den DA- als auch durch den 5-HT-Antagonisten signifikant erniedrigt war, verglichen mit Plazebo und den entsprechenden Agonisten Madopar^® bzw. Fluoxetin. Bei den subjektiven Maßen zeigte sich in der DA-Studie lediglich unter Haloperidol eine signifikante Abnahme der Wachheit verglichen mit Plazebo und Madopar^®, während in der 5-HT-Studie Fluoxetin und Ritanserin sowohl eine signifikante Abnahme in der Wachheit als auch eine Zunahme in der subjektiven Müdigkeit gegenüber Plazebo aufwiesen. Keine Pharmakoneffekte ließen sich für die AFF nachweisen. Eine Zusammenhangsanalyse der Veränderungswerte läßt vermuten, daß eine Vigilanzabnahme allein nicht in der Lage ist, Veränderungen in der Zeitwahrnehmungsleistung zu erklären, sondern daß gleichzeitig das beteiligte Neurotransmittersystem eine entscheidende Rolle spielt.