Abstract
Neuronotrophic factors (NTFs) are special proteins that control survival, growth and functional competence of selected neuronal populations during their development. A recently articulated CNS neuronotrophic hypothesis proposes that adult central neurons continue to be dependent on endogenous supplies of their NTFs for maintenance, function and repair capabilities. The hypothesis has important implications in two major neurological areas: i) involutive and degenerative processes and ii) CNS regeneration. Strong evidence favoring this general hypothesis has come from the recently observed effects of Nerve Growth Factor (NGF) on the forebrain cholinergic neurons in adult rats. Medial septum cholinergic (MSC) neurons project to the hippocampal formation largely via the fimbria-fornix tract. Transection of the fimbria-fornix interrupts the retrograde delivery of hippocampal NGF to the MSC neuronal somata, leading to reduction in their cholinergic enzyme and, possibly, progressive cellular atrophy. Intraventricular administration of exogenous NGF compensates for the loss of endogenous NGF supply and can reverse as well as protect against the neuronal damage. In a second model, intraventricular NGF infusions were applied to 2-year old (aged) rats displaying a deficient cognitive behavior. Four-weeks administration resulted in i) a correction of the cognitive deficit and ii) a increased body size of basal forebrain cholinergic neurons Cholinergic deficits are known to accompany cognitive deficits both in the brain aging process and Alzheimer's disease. The NGF effects on aged rats, therefore, strongly encourage the possibility of future clinical application in both such cases of brain dysfunction.
Zusammenfassung
Neuronotrophische Faktoren (NTF) sind spezielle Proteine, die Überleben, Wachstum und funktionelle Kompetenz ausgewählter Neuronenpopulationen während deren Entwicklung kontrollieren. Eine kürzlich vorgebrachte ZNS-neuronotrophische Hypothese nimmt an, daß ausgereifte Zentralnervensystem-Neuronen weiterhin auf eine endogene Zufuhr ihrer NTF angewiesen sind, und zwar um den Erhalt, das Funktionieren und die Reparaturfähigkeit dieser Neuronen aufrechtzuerhalten. Diese Hypothese ist für zwei bedeutende Gebiete der Neurologie wichtig, nämlich für die Gebiete der involutiven und degenerativen Vorgänge und für die Regeneration des ZNS. Gewichtige Beweise zugunsten dieser allgemeinen Hypothese ergeben sich neuerdings aus einer festgestellten Wirkung des Nervenwachstumsfaktors (Nerve Growth Factor = NGF) auf die cholinergen Neuronen des Vorderhirns bei erwachsenen Ratten. Cholinerge Neuronen des medianen Septums projizieren auf den Hippocampus überwiegend entlang der befimberten Bahn des Fornix cerebri. Wird diese Bahn quer durchgeschnitten, so wird durch die Zufuhr von NGF aus dem Hippocampus zu den Zellkörpern der cholinergen Neuronen des medianen Septums unterbunden; dies führt zu einer Verringerung des cholinergen Enmzyms und möglicherweise zu einer progressiven Zellatrophie. Eine intraventrikuläre Verabreichung von exogenem NGF gleicht den Ausfall der endogenen NGF-Zufuhr aus und kann Neuronenschaden sowohl beheben als auch die Neuronen davor bewahren. In einem 2. Modell wurden intraventrikuläre NGF-Infusionen 2 jährigen (alten) Ratten verabreicht, die ein deutlich defizientes kognitives Verhalten zeigten. Die über 4 Wochen durchgeführte Verabreichung ergab 1) eine Korrektur des kognitiven Ausfalls und 2) eine Vergrößerung der Zellkörpergröße der cholinergen basalen Vorderhirnneuronen. Bekanntlich gehen cholinerge Ausfälle mit kognitiven Ausfällen sowohl beim Alterungsprozeß des Gehirns als auch bei der Alzheimer'schen Erkrankung einher. Daher stützen die beobachteten NGF-Effekte bei alten Ratten sehr stark die Annahme, daß bei beiden Arten der Gehirndysfunktion einer zukünftige klinische Anwendung exogener NGF-Verabreichung erfolgversprechend sein dürfte.
