Neurochemical Studies on the Mechanism of Action of Pyritinol

Abstract

In investigations carried out in young and old rats with pyritinol (pyrithioxin, Encephabol^®), a substance that is frequently applied in cognitive function disturbances, besides effects on general cerebral functions, possible interactions with cholinergic transmission were determined.
The following results were obtained:
1. The adenosine triphosphate (ATP) content of the blood was determined as a possible biochemical parameter of erythrocyte flexibility. After acute oral administration of 30, 100 and 300 mg/kg pyritinol, the ATP content of whole blood increased by 8%, 17% and 20% respectively compared with placebo.
2. According to the literature, brain glucose utilisation is considerably reduced at higher age. This was confirmed in old rats in the investigation presented here. Pyritinol (200 mg/kg p.o.) induced a significant increase in glucose utilisation in striatum, cortex, hypothalamus and cerebellum in 24- to 36-month-old rats.
3.The high-affinity choline uptake in striatal synaptosomes of old rats was significantly lower than that of young ones. Pyritinol (600 mg/kg p.o.) increased choline uptake in young rats as well as in old ones.
4. cGMP can serve as a postsynaptic marker for the activity of the cholinergic system. Pyritinol (200, 600, 1000 mg/kg p.o., 16-23 days) increased the cGMP level in the cortex by 25%, 42% and 71% respectively.
Our results are in accordance with the recently described (Martin, 1987) elevation of cortical acetylcholine levels and facilitation of acetylcholine release under pyritinol and extend the functional relevance of these findings to the postsynaptic, cholinergically innervated cortical neurons. Since direct action on aminergic systems or muscarinic receptors could be excluded, the data support the view that pyritinol enhances cholinergic transmission by interacting with processes involved in acetylcholine synthesis and release.

Zusammenfassung

Die Aktivität des cholinergen Systems zeigt sich bei bestimmten Formen der senilen Demenz bereits frühzeitig zumeist drastisch vermindert. Acetylcholinesterasehemmer bzw. bisher bekannte direkte muskarinische Agonisten sind wegen ihres äußerst engen therapeutischen Fensters nicht breit einsetzbar. Das Enzephalotropikum Pyritinol (Pyrithioxin, Encephabol^®) wurde an jungen und alten Ratten bezüglich der Beeinflussung der cholinergen Transmission untersucht. Es wurde festgestellt, daß durch Pyritinol Glucoseverbrauch und Cholinaufnahme erhöht werden und die cGMP-Konzentration - als mögliches postsynaptisches Korrelat der cholinergen Transmission - ansteigt. Außerdem erhöht Pyritinol den ATP-Gehalt des Blutes, was auf eine gesteigerte Erythrozytenflexibilität hindeutet.
Im einzelnen wurden folgende Ergebnisse verzeichnet:
1. Der ATP-Gehalt des Blutes korreliert positiv mit der Erythrozytenflexibilität. Nach akuter Gabe von 30,100 und 300 mg/kg p.o. Pyritinol ist der ATP-Gehalt des Gesamtblutes um 8, 17 bzw. 20% erhöht im Vergleich zu Plazebo.
2. Die Glucoseutilisation des Gehirns wird im Alter deutlich niedriger. Pyritinol (200 mg/kg p.o.) erhöht im Striatum, Kortex, Hypothalamus und Zerebellum von 24-36 Monate alten Ratten die Glucoseutilisation signifikant.
3. Der high-affinity Cholin-uptake von alten Ratten ist gegenüber jungen Ratten signifikant niedriger. Pyritinol (600 mg/kg p.o.) erhöht den Cholin-uptake sowohl junger als auch alter Ratten.
4. Als "second messenger" von Acetylcholin wird cGMP diskutiert. Pyritinol (200,600,1000 mg/kg p.o., 16-23 Tage) erhöht im Kortex die cGMP-Spiegel um 25,42 bzw. 71 %.
Unsere Ergebnisse lassen sich mit der kürzlich von Martin (1987) beschriebenen Erhöhung kortikaler Acetylcholin-Spiegel sowie erleichterten Acetylcholin-Ausschüttung durch Pyritinol in Einklang bringen und zeigen die funktionelle Relevanz jener Befunde am postsynaptischen cholinergen Neuron auf. Da eine direkte Wirkung auf aminerge Systeme oder muskarinische Rezeptoren ausgeschlossen werden kann, unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, daß durch Einfluß auf Prozesse der Acetylcholin-Synthese und der Acetylcholin-Ausschüttung Pyritinol die cholinerge Transmission erhöht.