Central Benzodiazepine Receptor Binding Studied with 11-C Labelled Ro 15-1788 and Positron Emission Tomography

Abstract

The PC 384 positron camera system and tracer doses of 11-C labelled Ro 15-1788, a specific benzodiazepine (BZ) antagonist, were used to study BZ binding sites in the living brains of healthy control subjects and patients with chronic, severe anxiety disorder. The aim was to investigate the potential of the system for studies on the regional distribution and relative density of central BZ binding sites in the living human brain.

Three male controls were selected from the hospital's catchment area. A tracer dose of 11-C labelled Ro-1788 was given i.v. This compound has high affinity and specificity for central BZ receptors. One subject participated in a displacement experiment in which 20 mg of unlabelled ligand was given i.v. Two male patients with chronic severe anxiety disorder were selected. In both cases psychiatric surgery had been contemplated but not yet performed. Both had been prescribed diazepam 100 mg/day for several years.

A principally similar distribution and relative density of the ligand binding as expected from animal experiments was found in the human subjects. Binding was highest in the cerebral cortex, high in the cerebellum and in limbic structures and low in the pons. A displacement experiment indicated that most of the cerebral radioactivity obtained with the ligand represented binding sites specific for BZ. In the patients, regional binding was distinctly lower than in the controls. The results demonstrate the potential of Ro 15- 1788 and the PC 384 positron camera system for studies on BZ receptor functions in neuropsychiatric disorders.

Zusammenfassung

Zur Untersuchung der Benzodiazepinrezeptoren im Gehirn gesunder Probanden (als Kontrollen) und chronisch an schweren Angstzuständen leidender Patienten verwandten die Verfasser den mit dem Positronenstrahler ¹¹C-markierten spezifischen Benzodiazepinantagonisten Ro 15-1788 unter Anwendung des Geräts PC 384 (Positron Camera System) zur Positronenemissionstomographie des Gehirns. Das Ziel dieser Untersuchung war die Feststellung der Eignung dieses Systems zu Studien über die regionale Verteilung und relative Dichte zentraler BZ-Rezeptoren im lebenden menschlichen Gehirn.

Drei männliche Kontrollpersonen wurden aus dem Einzugsgebiet des Krankenhauses ausgewählt. Eine Tracerdosierung von mit ¹¹C-markiertem Ro-1788 wurde intravenös verabreicht. Dieser Ligand besitzt eine hohe Affinität und Spezifität für zentrale BZ-Rezeptoren. Ein Proband nahm an einem Verdrängungsexperiment teil, bei welchem 20 mg des nicht markierten Liganden intravenös verabreicht wurden. Es wurden zwei männliche Patienten mit chronischen schweren Angstzuständen ausgewählt. Bei beiden Patienten war ein psychiatrisch-chirurgischer Eingriff zwar vorgesehen gewesen, bisher abernicht durchgeführt worden. Beiden war jahrelang 100 mg/die Diazepam verordnet worden.

Bei den untersuchten Patienten bzw. Probanden wurde grundsätzlich eine ähnliche Verteilung und relative Dichte der Ligandenbindung festgestellt, wie sie aufgrund der Tierversuche erwartet worden war. Die Bindung war in der Hirnrinde am stärksten, stark im Kleinhirn und in den Randstrukturen und gering im Pons. Ein Verdrängungsexperiment deutet darauf hin, daß der überwiegende Anteil der mit dem Ligand erhaltenen zerebralen Radioaktivität spezifische BZ-Rezeptoren darstellte. Bei den Patienten war die regionale Bindung deutlich geringer als bei den Probanden. Die Ergebnisse zeigen die potentielle Eignung von Ro 15-1788 und des PC 384-Positronengeräts für die Durchführung von Studien über die Funktionen der Benzodiazepinrezeptoren bei neuropsychiatrischen Erkrankungen.