Pharmacokinetics of Amitriptyline N-Oxide in Rats after Single and Prolonged Oral Administration

Abstract

Amitriptyline N-oxide (AMINO) was given to male Wistar rats orally in single and multiple doses, and the levels of the drug and its main metabolite amitriptyline (AMI) were assayed in blood and brain by HPLC. After the single dose of AMINO (20 mg/kg), the levels of the parent compound and of AMI in the brain were higher than in blood. In the brain C_max of AMINO and AMI were similar, whereas in the blood C_max of AMI was considerably lower than that of the parent compound. After chronic treatment with AMINO (10 mg/kg twice daily, at 12 h intervals, for 14 days) the brain level of AMI reached the value of approx. 4 µg/g of tissue and remained nearly stable for 12 h after the last dose. Brain C_max of AMINO was approx. 2 µg/g; the drug was eliminated more rapidly than AMI and 24 h after the last dose it was not detectable. The blood level of AMINO exceeded the level of AMI, but the difference was less marked than that observed after a single dose. The brain and blood levels of both drugs were considerably higher than those observed in the acute experiment. When AMI was given to rats chronically (dosage and schedule as above) its blood and brain levels were 2-5 times higher than the corresponding levels of AMI after treatment with AMINO, and its elimination was more rapid.

Our results indicate that after oral administration of AMINO to rats AMI is formed in significant amounts, its brain level is high and becomes more stable after chronic treatment.

Zusammenfassung

Amitriptylin-N-Oxid (AMINO) wurde per os männlichen Wistar-Ratten in einzelnen und in wiederholten Dosen gegeben. Die Gehirn- und Blutspiegel von AMINO selbst und seines Hauptmetaboliten, Amitriptylin (AMI) wurden mit HPLC bestimmt. Nach einmaliger Gabe von AMINO (20 mg/kg) waren die Spiegel von AMINO und auch von AMI im Gehirn höher als im Blut. C_max von AMINO und von AMI im Gehirn waren ähnlich. Im Blut dagegen war C_max von AMI viel niedriger als C_max von AMINO. Nach chronischer Verabreichung von AMINO (20 mg/kg, 2mal täglich alle 12 Stunden, während 14 Tagen) erreichte der Gehirnspiegel von AMI den Wert von ungefähr 4 µg/g und blieb fast unverändert während 12 Stunden nach der letzten Dosierung. C_max von AMINO im Gehirn war ungefähr 2 µg/g. AMINO wurde schneller als AMI eliminiert und war nach 24 Stunden nicht mehr festzustellen. Der Blutspiegel von AMINO war höher als derjenige von AMI, aber diese Differenz war viel geringer als nach einmaliger Applikation. Die Spiegel von AMINO und AMI im Gehirn und im Blut waren viel höher als im akuten Experiment. Wenn AMI chronisch den Ratten gegeben wurde (Dosierung und Schedule wie oben), waren Blut- und Gehirnspiegel von AMI 2-5mal höher als die entsprechenden Spiegel von AMI nach Applikation von AMINO. Die Elimination von AMI war schneller.

Unsere Befunde zeigen, daß nach perorater Applikation von AMINO an Ratten AMI in bedeutendem Ausmaße entsteht, daß der Hirnspiegel von AMI hoch ist und durch chronische Applikation stabilisiert wird.