Recent Observations on New Potential and Established Antidepressant Drugs

Abstract

Besides blocking the re-uptake of monoamines, the tricyclic antidepressants have many other sites of action. To what extent the various actions contribute to the therapeutic action and the side effects, respectively, has not been fully elucidated.

Zimelidine is the first selective inhibitor of 5HT re-uptake, that has undergone extensive therapeutic trials in man. Its antidepressive activity has been established beyond doubt. Blockade of 5HT re-uptake would thus appear to be a useful principle for antidepressant action. Zimelidine is devoid of the general affinity for a variety of membrane bound receptor and non-receptor molecules which is characteristic for the polycyclic antidepressants. This will probably explain the much lower incidence of the side effects typical of the latter drugs after treatment with zimelidine, e.g. anticholinergic actions, sedation and cardiotoxicity.

Selective inhibitors of 5HT re-uptake may prove useful also in conditions other than depression, for example in age-related mental disturbances including dementia, where 5HT may be deficient. Other conditions where this new group of agents may be worth trying, are hyperalgesia and dependence on ethanol and other drugs.

The apparent usefulness of 5HT re-uptake inhibitors will logically lead to an increased interest in directly acting 5HT receptor agonists. So far agents with reasonable selectivity for 5HT receptors are virtually lacking. In our search for new dopamine receptor agonists we unexpectedly discovered a selective serotonergic receptor agonist, which proved to have an unusual profile: 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin, or 8-OH-DPAT. This compound causes the typical "5HT motor syndrome" as well as feedback inhibition of serotonergic activity. However, surprisingly it proves to be a potent stimulant of male rat sexual activity. Our data suggest that the 5HT receptors involved in motor control and in sexual activity are different and can be selectively manipulated by drugs. Agents with the profile of 8-OH-DPAT may prove therapeutically useful.

Zusammenfassung

Außer der Blockierung einer Wiederaufnahme von Monoaminen haben die trizyklischen Antidepressiva viele andere Angriffspunkte. Es steht jedoch noch nicht genau fest, in welchem Ausmaß die verschiedenen Wirkungen zur therapeutischen Wirkung bzw. zu den Nebenwirkungen beitragen.

Zimelidin war der erste selektive 5-Hydroxytryptaminhemmer (5HT) (Hemmung der Wiederaufnahme von 5HT) welcher in ausführlichen Prüfungen an Patienten erprobt wurde. Seine antidepressive Wirkung steht außer Zweifel. Es scheint daher, daß eine Blockierung der Wiederaufnahme von 5HT ein brauchbares Prinzip für eine antidepressive Wirkung darstellt. Zimelidin besitzt nicht die allgemeine Affinität für eine Vielzahl membrangebundener Rezeptoren- und Nichtrezepttorenmoleküle, die sonst für die polyzyklischen Antidepressiva charakteristisch ist. Dies erklärt wahrscheinlich die weit geringere Haufigkeit von Nebenwirkungen, die sonst für diese Pharmaka typisch sind, also im Gefolge einer Zimedinbehandlung nicht auftreten, z.B. anticholinergische Wirkung, Sedierung und Kardiotoxizität.

Selektive 5HT-Wiederaufnahmehemmer könnten sich auch bei anderen Zuständen, d.h. also nicht nur bei Depressionen, als nützlich erweisen, z.B. bei altersbedingten geistig-seelischen Störungen einschließlich Demenz, bei denen ein Mangel an 5HT besteht. Andere Zustände, bei denen eine Erprobung dieser neuen Klasse von Mitteln angezeigt erscheint, sind Hyperalgesie und Abhängigkeit von Äthanol und anderen Präparaten.

Die scheinbare Nützlichkeit von 5HT-Wiederaufnahmehemmern führt logischerweise zu einem erhöhten Interesse an direktwirkenden 5HT-Rezeptorenagonisten. Bis jetzt besteht ein praktisch vollständiger Mangel an Präparaten mit einer angemessenen Selektivität für 5HT-Rezeptoren. Im Verlauf unserer Suche nach neuen Dopamin-Rezeptoragonisten entdeckten wir unerwarteterweise einen selektiven serotonergischen Rezeptoragonisten, für den sich ein ungewöhnliches Profil ergab: 8-Hydroxy-2-(Di-n-Propylamino)-Tetralin, oder 8-OH-DPAT. Diese Verbindung verursacht das typische "5HT-Motorsyndrom" sowie als Feedback Hemmung der serotonergischen Aktivität. Überraschenderweise erweist sich jedoch diese Substanz als potente Stimulans der sexuellen Aktivität der männlichen Ratte. Unsere Befunde deuten darauf hin, daß es sich bei den 5HT-Rezeptoren, die an der Bewegungskontrolle und der sexuellen Aktivität beteiligt sind, um zwei verschiedene Arten von Rezeptoren handelt, die mittels entsprechender Präparate selektiv manipuliert werden können. Möglicherweise werden sich Präparate mit dem Profil des 8-OH-DPAT als therapeutisch nützlich erweisen.