Interference with the Prostaglandin System as a Therapeutical Concept to Protect the Myocardium during Ischemic Stress: Experimental Studies with Inhibition of Thromboxane Synthesis

Summary

The characterization of thromboxane A₂ as vasoconstrictor and potent stimulus of platelet aggregation has led to attempts to overcome these effects obviously unfavourable in ischemia. As an attrative approach, we examined potentially protective results of thromboxane synthetase inhibition on canine myocardium stressed by transient ischemia, using as inhibitor the imidazole derivative UK 38.485.

On anaesthetized open-chest mongrel-dogs (n = 5) repeated ischemia (3 min) was produced by proximal, intermittent occlusion of the LAD artery. In each experiment 3-4 control occlusions were compared to 3-4 occlusions under therapy. The efficiency of the drug (5 mg/kg body weight, i.v., 30 min before therapy occlusion) was examined (a) by quantification of the energy deficit occurring as the difference between oxygen demand and uptake during occlusion, (b) by the amounts of potassium, inorganic phosphate, and lactate released in the postischemic reperfusion and (c) by changes of the regional myocardial wall function in the central- and peripheral ischemic zone.

Compared to control, premedication with UK 38.485 led to a reduced energy deficit (-39.1 %; p < 0.01) combined with a significant decrease in the release of potassium (-15.7%; p < 0.001), inorganic phosphate (-20.2%; p < 0.002), and lactate (-20.7%; p < 0.01). Regional myocardial wall function was improved in the central and peripheral ischemic region as demonstrated by a significantly reduced systolic bulging. The protective effects seem to be mainly due to enhanced flow to ischemic areas.

These results suggest that inhibition of thromboxane synthetase can preserve ischemically stressed myocardium by improving the energetic, metabolic and functional situation in circumstances with reduced oxygen supply, and they attest to the concept that thromboxane formation obviously plays an unfavourable role in regional ischemic events.

Zusammenfassung

Die Charakterisierung von Thromboxan A₂ als potente vasokonstriktive und plättchenaggregierende Substanz führte konsequenterweise zu dem Versuch, die offensichtlich deletären Wirkungen während einer regionalen Ischämie des Herzens auszuschalten. Als attraktiven therapeutischen Ansatz prüften wir einen Hemmstoff der Thromboxansynthese (UK 38.485) hinsichtlich potentiell kardioprotektiver Effekte bei einer Ischamiebelastung des Herzens.

Am offenen Thorax wurde an fünf narkotisierten Schäferbastardhunden der Ramus interventrikularis anterior der linken Koronararterie wiederholt kurzzeitig (3 min) proximal ligiert. Im Abstand von etwa 45 min wurden pro Experiment intermittierend 3-4 Kontrollokklusionen und 3-4 Okklusionen unter Therapie ausgeführt. Insgesamt wurden 15 Kontrollokklusionen mit 18 Therapieokklusionen verglichen. Das Medikament wurde in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht 30 min vor der ersten Therapieokklusion intravenös appliziert. Signifikante hamodynamische Veränderungen konnten weder bei Injektion, noch in der anschließenden halbstündigen Beobachtungsperiode nachgewiesen werden.

Die Wirksamkeit des therapeutischen Ansatzes bei einer regionalen Ischämiebelastung des Myokards wurde verifiziert (a) durch die Quantifizierung des energetischen Defizits während der Okklusionsperiode, meßbar als Differenz zwischen myokardialem Sauerstoffbedarf und myokardialer Sauerstoffaufnahme, (b) durch die Messung der Ausschwemmung von Kalium, Phosphat und Laktat in der ersten Minute der postischämischen Reperfusionsphase, sowie (c) durch die Messung von Veränderungen der regionalen Wandfunktion im zentral- und peripherischämischen Gebiet.

Im Vergleich zu Kontrollokklusionen kam es unter Therapiebedingungen zu einer signifikanten Verringerung des Energiedefizits um 39.1% (p < 0.01), gleichzeitig reduzierte sich die Ausschwemmung von Kalium (-15.7%; p < 0.001), Phosphat (-20.2%; p < 0.002) und Laktat (-20.7%; p < 0.01) in beträchtlichem Umfang. Die Störungen der regionalen Wandfunktion im Sinne paradoxer, systolischer Auswärtsbewegungen des zentral- und peripherischämischen Gebietes waren unter Therapie signifikant weniger stark ausgeprägt. Die Protektion des Myokards ist sehr wahrscheinlich auf einen verbesserten Restfluß zum/im ischämischen Areal zurückzuführen, wie das Verhalten des Koronarflusses, sowie der Sauerstoffaufnahme während der Ischämieperiode vermuten lassen.

Die Ergebnisse zeigen, daß eine Hemmung der Thromboxansynthetase durch UK 38.485 zu einer Verbesserung der energetischen, metabolischen und funktionellen Situation des Myokards im Sauerstoffmangel führt und stützen nachhaltig das Konzept, daß Thromboxan A₂ den pathophysiologischen Ablauf des ischämischen Geschehens in sehr ungünstiger Weise beeinflussen kann.

Key words

Inhibition of thromboxane synthesis - Myocardial protection in regional ischemia - Regional myocardial wall function - Energy deficit in ischemia