Prognostische Bedeutung des Tumorzellnachweises im Knochenmark im Vergleich zum Nodalstatus beim primären Mammakarzinom

Zusammenfassung

Der Lymphknotenstatus gilt derzeit als wichtigster prognostischer Einzelfaktor beim primären Mammakarzinom. Trotzdem erleiden 25-30% der nodalnegativen Patientinnen innerhalb von 10 Jahren ein Fernrezidiv. Eine Alternative zum Lymphknotenstatus könnte der Nachweis mikrometastatischer Zellen im Knochenmark sein. Im Gegensatz zu anderen Stratifikationsvariablen, die über das metastatische Potential des Tumors nur indirekt Auskunft geben, sind Lymphknotenstatus und Tumorzellnachweis Disseminationsmarker mit morphologischem Korrelat. Zwischen 1985 und 1995 wurde an der Universitäts-Frauenklinik Heidelberg, im Rahmen einer prospektivenn Studie, bei 1026 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom eine bilaterale Knochenmarkpunktion der vorderen Beckenkämme durchgeführt. Das aspirierte Knochenmark wurde nach immunzytologischen Standardverfahren aufgearbeitet und die Interphasezellen mit dem monoklonalen Antikörper 2 E11 markiert. 2 E11 erkennt das Core-Protein des tumorassoziierten Glykoproteins TAG 12, das zur Gruppe der Brust-Muzine gehört und von 96% aller Mammakarzinome exprimiert wird. In unserem Studienkollektiv waren 42% aller Patientinnen tumorzellpositiv. Unter 546 nodalnegativen Frauen waren 31 % und unter 480 Patientinnen mit kleinen Mammakarzinomen (T1) waren 32% positiv. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten hatten 176 Frauen ein Fernrezidiv erlitten und 73 waren verstorben. In beiden Gruppen lag der Anteil tumorzellpositiver Fälle über 80%. In Cox-Regressionsanalysen, in deren Berechnung die adjuvante Systemtherapie als Prognosefaktor miteinbezogen wurde, konnte gezeigt werden, daß der Tumorzellnachweis ein hochsignifikanter und unabhängiger Prognosefaktor, sowohl für das rezidivfreie, wie für das Gesamtüberleben war. Insbesondere bei Patientinnen mit Tumoren < 2 cm zeigte sich der Nachweis epithelialer Zellen im Knochenmark dem Lymphknotenstatus weit überlegen (TCD = Tumor Cell Detection: p < 0,001, RR 12,3; Nodalstatus: p = 0.096, RR 2,34). Im Gegensatz zur Lymphonodektomie ist die Knochenmarkaspiration ein Eingriff mit minimaler Komplikationsrate und stellt eine denkbare prognostische Alternative zum Nodalstatus dar. Daher sollte in prospektiv-randomisierten Studien die Frage untersucht werden, ob nicht - zumindest bei Frauen mit T1-Karzinomen - auf die Lymphonodektomie zugunsten von Knochenmarkaspiration und Tumorzellnachweis verzichtet werden kann.

Abstract

Consensus about risk-adapted systemic therapy of node negative breast Cancer patients remains difficult because of the lack of reliable prognostic factors. Approximately 30% of nodal-negative breast cancer patients will relapse within 10 years and 10-20% of those with distant metastases will be lymph node-negative at the time of surgery. Evaluation of potentially new prognostic factors, therefore, have to concentrate on this issue. Tumor cell detection (TCD) in bone marrow indicates the presence of tumor cell shedding in malignant disease. In a prospective study we examined TCD immunocytologically in 1026 women who underwent primary breast cancer surgery at the Women's Hospital of the University of Heidelberg (1985-1995). Bone marrow aspiration at two sites on each anterior iliac crest was performed immediately after surgery under general anesthesia. Most patients received some type of systemic adjuvans treatment. The monoclonal antibody 2 E11, directed against the breast-mucin TAG 12, was used to detect tumor cells in bone marrow samples. The Statistical analysis of follow-up data included Kaplan-Meier estimation of survival curves, logrank tests and multivariate Cox regression analysis with stratification by adjuvant therapy. TCD was positive in 53% of 480 node positive and in 31 % of 546 node-negative patients. TCD correlated significantly with larger tumors (p<0.001), lymph node involvement (p<0.001). undifferentiated tumor grade (p<0.006), and postmenopausal Status (p = 0.018). After a median follow-up of 42 months tumor cell positive patients showed a reduced relapse free and overall survival (p<0.001). Multivariate Cox regression analysis showed that TCD was an independent prognostic factor superior to lymph node Status, tumor stage, and grading. Especially in tumors less than 2 cm diameter TCD was the most powerful predictor of outcome (TCD: p<0.001, RR 12.3; Nodal Status: p = 0.096, RR 2.34). Tumor cell detection in bone marrow of breast cancer patients is a highly significant prognostic factor with a negligible morbidity (in comparison to nodal axillary dissection) and is the best marker of dissemination in node negative disease. Prospective randomized studies should be performed to determine whether axillary node dissection might be replaced by bone marrow aspiration and TCD in a defined subgroup of patients with small tumors.