Die erbB-Gen-Familie: Bedeutung für die Tumorentwicklung, Prognose und für neue Therapiemodalitäten

Zusammenfassung

Durch vergleichende molekular-genetische Sequenzanalysen zwischen RNA/DNA- Viren mit tumorgenem und transformatorischem Potential (v-onc) und den DNA-Genpoolen von gesunden und von maligne entarteten Zellinien wurden sequenzidentische Gene mit zellphysiologischen Funktionen identifiziert. Mitglieder dieser Genfamilie werden als zelluläre Proto-Onkogene (c-onc) bezeichnet. Die Akkumulation von genetischen Veränderungen kann zu neoplastischem Wachstum einer einzelnen Zelle oder eines Zellverbandes führen. Eine der beteiligten Gen-Familien ist die c-erbB-Wachstumsfaktorrezeptorfamilie mit dem “epidermal growth factor receptor” (EGF-R, c-erbB1), dem c-erbB2 (Her- 2/neu) und c-erbB3. Der Nachweis eines erhöhten EGFR oder Her-2/neu Gehaltes im Tumorgewebe stellen unabhängige Kriterien für die Abschätzung des rezidivfreien Intervalls und der Gesamtüberlebenszeit von Patientinnen mit Mamma-, Ovarial-, Endometrium- und Zervixkarzinom dar. Das verbesserte Verständnis der Tumorbiologie durch molekularbiologische oder zellphysiologische Untersuchungen hat ebenfalls zu neuen Therapiemodalitäten geführt. So werden derzeit monoklonale Antikörper, die entweder gegen die Rezeptoren der erbB-Familie oder die Wachstumsfaktoren gerichtet sind, der Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden und -Oligodesoxynukleotiden sowie Tyrosinkinase- und Proteinkinase C-Inhibitoren getestet.

Abstract

RNA and DNA viruses can be transforming and tumourigenic agents. The transformation is a consequence of the ability of viruses to integrate into the host cell's DNA and to produce transforming proteins. These proteins are mainly produced by specifle integral parts of the viral genome, the oncogenes. Comparison between RNA/DNA sequence of viral oncogenes and normal human genome of non-transformed cells revealed high sequence similarities in specific genomic areas, which were named cellular proto-oncogens. They are important components of the growth regulatory pathways in normal cells. The accumulation of genetic alterations of some proto-oncogens, like the erbB-family, may be part of the mechanism, by which malignant cells can acquire a selective growth advantage. The epidermal growth factor reeeptor (EGF-R, c-erbBl), Her-2/neu (c-erbB2), and c-erbB3 are members of the erbB-family. The detection of increased abundance of EGF-R or Her- 2/neu proteins in human tumours can provide additional Information on the disease-free survival and overall survival for patients with breast, ovarian, endometrial or cervical cancer. Molecular and cell-physiological analyses have improved the understanding of tumour biology and provide the opportunity for new therapeutic approaches. Monoclonal antibody targeted therapy directed against EGF-R or Her-2/neu, the use of anti-sense oligonucleotides and oligodeoxynucleotides, and the applica tion of tyrosine kinase and protein C-kinase inhibitors are currently being investigated.