Klinische und prognostische Bedeutung tumorassoziierter Proteasen in der gynäkologischen Onkologie*

Zusammenfassung

Invasion und Metastasierung solider Tumoren sind an ihre Fähigkeit geknüpft, Strukturen ihrer unmittelbaren Umgebung aufzulösen und wieder aufzubauen. Prokoagulatorische Substanzen und Plasminogenaktivatoren, die die Gerinnung und die Fibrinolyse steuern, tragen wesentlich zum Auf- und Abbau einer „Fibrin-Fibronektin-Gelmatrix“ bei. Hieraus entwickelt sich die extrazelluläre Matrix, die unter Einschluß von Zellen das Tumorstroma bildet. Beim Ovarialkarzinom konnte über die Analyse von Tumorstromafragmenten belegt werden, daß die Protease Plasmin den Abbau von Fibrin und Fibronektin bewirkt. Weitere Bestandteile der extrazellulären Matrix und der Basalmembran werden ebenfalls zum Teil durch Plasmin, zum Teil durch andere Proteasen wie Kollagenase IV und Kathepsin D abgebaut. Der Plasminogenaktivator Urokinase (uPA) scheint hierbei eine Rolle als Steuerenzym zu haben. So ist beim Mammakarzinom ein hoher Gehalt des Tumorgewebes an uPA mit einem hohen relativen Risiko für frühes Rezidiv und verminderter Überlebenswahrscheinlichkeit korreliert. Besonders hervorzuheben ist, daß durch die uPA-Bestimmung Patientinnen mit hohem oder niedrigem Risiko auch innerhalb der klassischen Risikogruppen, die durch die lokoregionäre Ausdehnung und den Hormonrezeptorstatus gegeben sind, erfaßt werden können. Der Nachweis, daß der uPA-Gehalt von Brustkrebsgewebe ein unabhängiger prognostischer Faktor ist, läßt den Rückschluß berechtigt erscheinen, daß eine ganze Reihe experimentell erhobener Befunde im Zusammenhang mit uPA-Synthese und malignem Potential auf den Menschen übertragbar und von tumorbiologischer Relevanz sind. Aus den bisherigen Beobachtungen über die prognostische Bedeutung tumorassoziierter Proteasen ergeben sich neue Aspekte für die Auswahl von Risikokolloktiven für adjuvante Therapie bei nodalnegativen Mammakarzinom-Patientinnen. Neue Möglichkeiten einer onkologischen Behandlung durch Beeinflussung tumorbiologischer Mechanismen sind auch durch Hemmung der Interaktion von Proteasen mit ihren Rezeptoren auf Zellen solider Tumoren vorstellbar. Da es lediglich quantitative Aspekte sind, die physiologische Funktionen von Tumorzellpathophysiologie trennen, lassen experimentelle Befunde erwarten, daß weniger eingreifende, palliative Therapieformen hierdurch gefunden werden könnten.

Abstract

The capacity of solid tumours to invade the surrounding tissue and to metastasise, is correlated with the formation and degradation of structural elements in the vicinity of the tumour cells. Substances with both procoagulant activity and fibrinolytic activity are important factors in the formation or degradation of a „fibrinfibronectin-gel matrix“. This gel is subsequently transformed into the extracellular matrix, which, together with cells, will form the tumour stroma. When analyzing tumour stroma degradation products, it is obvious that the protease plasmin catalyses the disintegration of fibrin and fibronectin. Additional compounds of the tumour stroma and of the basal membrane are also, at least in part, broken down by plasmin or other proteases, such as collagenase IV and cathepsin D. The Plasminogen activator urokinase (uPA) seems to play a central role as it was shown that elevated content of uPA is correlated with a high risk of early relapse and shorter overall survival, at least in breast cancer. It has been shown, that by means of quantifying uPA, patients with a relative high or low risk can even be selected within the classical risk groups, which so far are defined by the locoregional extension of the tumour and the hormone receptor status only. Evidently, as uPA content in human breast cancer tissue is an independent prognostic factor, one may speculate, that those experimental or in vitro data, which correlated increase in uPA-synthesis with malignancy, may be of direct relevance for human tumour biology. Moreover, due to these recent observations on the prognostic significance of tumour-associated proteases, new aspects for the selection of risk collectives within the node-negative breast cancer patients for adjuvant therapy have to be considered. It may well be possible, that one may affect tumour invasion and metastasis by inhibiting protease action of solid tumours by disturbing the binding of proteases to tumour cell surface receptors. As it is only a quantitative aspect, which separates benign physiological processes from tumour cell pathophysiology, experimental evidence suggests, that less drastic forms of palliative therapy can be proposed.