Rationelle hormonale Diagnostik der normozyklischen funktionellen Sterilität*

Zusammenfassung

Die normozyklische funktionelle Sterilität ist der klinische Ausgangspunkt eines pathophysiologischen Kontinuums verschiedener Endokrinopathien, das mit der sekundären Amenorrhö als schwerstem klinischen Symptom der Ovarialinsuffizienz seinen Abschluß findet. Dementsprechend nimmt die Inzidenzrate pathologischer Hormonwerte mit der Dauer des Bestehens und dem Ausmaß der jeweiligen Endokrinopathie zu. Zur Klassifikation der ursächlichen endokrinen Störung ist primär eine umfassende Hormonanalytik erforderlich, da richtungsweisende bzw. typische anamnestische Daten oder klinische Befunde bei den Sterilitätspatientinnen häufig fehlen. Es erhebt sich damit die Frage, mit welcher Frequenz die verschiedenen potentiell möglichen hormonellen Störungen in einer unselektierten Gruppe von Sterilitätspatientinnen auftreten. Es wurden 307 Patientinnen mit funktioneller Sterilität (Zyklusintervall 25-34 Tage) mit Hilfe eines basalen Hormonstatus (inkl. TRH-Test) unter standardisierten Bedingungen durchuntersucht. Bei 73 Patientinnen lag zusätzlich ein wesentlicher organischer, bei den Partnern von 116 Patientinnen ein wesentlicher andrologischer Störfaktor vor. Ausschlußkriterien aus der Studie waren lediglich: beidseitiger Tubenverschluß, Spermienzahl < 1 Mio./ml). Die Prozentsätze pathologischer Hormonwerte (> MW + Standardabweichung [SD] + Grauzone) lagen für Prolaktin (PRL) bei 32,2%, für TSH bei 7,8%, für ΔTSH bei 20,9%, für DHEA-Sulfat (DS) bei 18,4%, für Testosteron (T) bei 9,8%, für LH bei 18,9%, für FSH bei 11,5% (LH und FSH wurden gezielt nur bei 87 Patientinnen bestimmt). Als Hinweis auf eine Corpus-luteum-Insuffizienz (CLI) lagen bei 65,5% der Patientinnen die mittlutealen Östradiol-(E₂-) und/oder Progesteron-(P-)Werte unterhalb der Norm. Eine Stufendiagnostik hätte retrospektiv folgende kumulativen Prozentsätze pathologisch erhöhter Hormonwerte ergeben:

(1) PRL	(n = 99) = 32,2%
(2) +TSH/ΔTSH	(n = 85) = 48,9%
(3) +DS	(n = 56) = 58,0%
(4) +T	(n = 30) = 59,3%
(5) +LH/FSH	(n = 28) = 62,2%
[(6) +E2/P	(n = 201) = 82,7%]

Lediglich bei 37,8% der Patientinnen (n = 116) lagen alle Hormonwerte während der frühen Follikelphase (FP) im Normbereich; werden die Frauen mit Hinweis auf CLI hinzuaddiert, waren es nur 17,3% aller Patientinnen (n = 53). Die Einzelfallanalyse ergab, daß die funktionelle Sterilität bei 32,4% aller Patientinnen in Kombination mit einer Hyperprolaktinämie, bei 23,8% in Koinzidenz mit einer Dysthyreose (hypothyreot 16,0%, hyperthyreot 7,8%), bei 28,7% im Zusammenhang mit hypothalamisch(-hypophysärer) Störung und bei 22,5% in Kombination mit einer Hyperandrogenämie auftrat. Eine reine ovarielle Insuffizienz wurde bei 4,6% der Patienten registriert. Bei 31,3% aller Patientinnen lagen kombinierte Hormonstörungen vor. Die Schwangerschaftsrate (SS-Rate) lag nach einjähriger, gezielter hormoneller Therapie (Normalisierung pathologischer Hormonparameter, evtl. plus Stimulation der Follikelreifung) bei einer vorausgegangenen Sterilitätsdauer von durchschnittlich 6,3 Jahren ungereinigt bei 17%, gereinigt bei 24% (nach Abzug wesentlicher organischer und/oder andrologischer Störfaktoren). Die Hormonwerte der Sterilitätspatientinnen werden zusätzlich verglichen mit den Werten, die bei 29 Frauen mit Kinderwunsch und spontaner Konzeption ermittelt wurden. Diese Frauen wiesen signifikant niedrigere T- und signifikant höhere FSH-Plasmaspiegel gegenüber den Sterilitätspatientinnen auf. Spontane SS traten im Einzelfall auch bei Überschreitung der üblichen Hormongrenzwerte auf.

Schlußfolgerungen

1. Bei Patientinnen mit normozyklischer funktioneller Sterilität sind PRL-Erhöhungen und Dysthyreosen häufiger als Hyperandrogenämien (im Gegensatz zur Oligo- und Amenorrhö).

2. Die Durchführung eines einmaligen kompletten basalen Hormonstatus erlaubt eine exakte Differentialdiagnostik und die sofortige Einleitung einer gezielten Therapie (im Gegensatz zum WHO-Schema).

3. Die relativ hohen SS-Raten nach adäquater hormoneller Therapie belegen eindrucksvoll die medizinische Effizienz eines derartigen, zu Beginn der Betreuung durchgeführten basalen Hormonstatus. Gleichzeitig wird das Prinzip der wirtschaftlichen Effektivität berücksichtigt.

Abstract

Functional infertility in women with a nor mal menstrual cycle is the first symptom of a pathophysiological sequence of multiple different endocrinopathies. It usually progresses and leads to secondary amenorrhoea which is the most severe Symptom of ovarian insufficiency. The percentage of abnormal hormonal Parameters will increase with the duration and extent of the endocrinological aberration. The aim of this study is to examine the frequency of the different potential changes in hormone levels of an unselected group of female patients in a fertility clinic. 307 patients suffering from functional sterility (menstrual cycle 25-34 days) were investigated via basal hormone laboratory tests (including TRH test) under standardised conditions. 73 patients had pathological changes of the Fallopian tubes and in 116 patients their husbands had severe andrological Problems. Excluded from this study were patients with bilateral occlusion of the Fallopian tubes and patients whose partners had a sperm count of <1 million/ml. The percentage of abnormal hormone levels (> mean + standard deviation + grey area) was 32.2% for prolactin (PRL), 7.8% for TSH, 20.9% for Delta-TSH, 18.4% for DHEA-sulfate (DS), 9.8% for testosterone (T), 18.9% for LH, and 11.5% for FSH (LH and FSH were specifically calculated only in 87 patients). In 65.5% of the patients the midluteal oestradiol (E₂) and progesterone (P) levels were below normal, as sign of a corpus luteum insufficiency (CLI). A step- by-step diagnostic procedure would have yielded the following cumulative abnormal hormone levels retrospectively:

(1) PRL	(n = 99) = 32.2%
(2) +TSH/ΔTSH	(n = 85) = 48.9%
(3) +DS	(n = 56) = 58.0%
(4) +T	(n = 30) = 59.3%
(5) +LH/FSH	(n = 28) = 62.2%
[(6) +E2/P	(n = 201) = 82.7%]

Only in 37.8% (116 patients) all hormone levels were within normal limits during the early follicular phase (FP); if the patients with signs of CLI are added, the percentage would be only 17.8% (n = 53). Case analysis demonstrated that functional sterility was accompanied by hyperprolactaemia in 32.4% of all patients, by abnormalities of the thyroid function (hypothyroidism 16.0%, hyperthyroidism 7.8%) in 23.8%, by hypothalamic and/ or pituitary dysfunction in 28.7%, and by hyperandrogenaemia in 22.5%. Primary ovarian insufficiency was diagnosed in 4.6%. 31.3% of all patients (n = 307) had a combination of different hormonal abnormalities. The average duration of infertility among this group of patients was 6.3 years. The rate of conception during the first year of specific therapy (normalisation of hormone levels, Stimulation of follicular growth) was 17% of the unselected group and 24% after elimination of patients with pathological changes of the Fallopian tubes and of those, whose husband had severe andrological problems. The hormone levels of patients with functional sterility were compared to those of patients who had conceived spontaneously. The second group showed lower testosterone and higher FSH plasma levels. The differences were statistically significant. In a few cases, there were spontaneous pregnancies also in patients with hormone levels beyond normal limits.

Conclusion

1. In patients with normal menstrual cycle and functional infertility, hyperprolactinaemia and abnormalities of the thyroid function are more common than hyperandrogenaemia (in contrast to patients with oligo- and amenorrhoea).

2. One Single complete hormone examination gives a sufficient differential diagnosis to initiate a specific therapy (in contrast to previous WHO recommendations).

3. The high pregnancy rate after specific hormone therapy proves the medical efficiency of basic hormone status before therapy and gives an excellent example of economic efficacy.