APC-Resistenz und venöse Thrombophilie: Molekulargenetische Prävalenzstudie in der deutschen Bevölkerung

Zusammenfassung

Grundproblematik und Fragestellung: Zu den bedeutendsten hereditären Gerinnungsdefekten, die mit einem gesteigerten venösen Thromboserisiko einhergehen, zählt die durch die Faktor-V-R506Q-Mutation (FV-Leiden-Mutation) bedingte Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (APC). Da bisher für die deutsche Bevölkerung kaum Daten zur genanalytisch validierten APC-Resistenz zur Verfügung stehen, bestand das Ziel der vorliegenden Untersuchung darin, in einer großen Untersuchungsgruppe deutscher Patienten mit juvenilen venösen Thromboembolien (VTE) und einer Kontrollgruppe gesunder Personen die Prävalenz der FV-Leiden-Mutation zu ermitteln.

Patienten und Methodik: Insgesamt wurden konsekutiv 1200 Patienten (689 Frauen, 511 Männer) aus verschiedenen Regionen Deutschlands untersucht, die im Alter von ≤ 45 Lebensjahren an einer durch bildgebende Verfahren gesicherten primären tiefen Venenthrombose (TVT) und (oder) Lungenembolie (LE) erkrankt waren. Die Kontrollgruppe bestand aus 740 gesunden Probanden (332 Frauen, 408 Männer; medianes Alter 33 Jahre), bei denen sich in der Eigen- und Familienanamnese keine Hinweise für thromboembolische Ereignisse fanden. Die Analyse des FV-1691-Genotypes erfolgte mittels Mnll-Restriktionsanalyse von mit der Polymerase-Ketten-Reaktion amplifizierten genomischen FV-DNA-Fragmenten.

Ergebnisse: In der Kontrollgruppe ergab sich eine Prävalenz von 7,5 % für die heterozygote FV:Q⁵⁰⁶-Mutante (25 Frauen, 30 Männer). Bei den untersuchten Patienten lag die FV R⁵⁰⁶Q-Mutation bei 27,2 % vor (23,1 % heterozygot [165 Frauen, 112 Männer]; 4,1 % homozygot [33 Frauen, 16 Männer]) und war somit signifikant häufiger als bei den gesunden Kontrollpersonen (P < 0,0001). Bei 81,3 % der FV:Q⁵⁰⁶-Patienten fand sich zum Zeitpunkt der Erstmanifestation eine TVT im Bein-Beckenvenenbereich, bei 14,4 % eine Thrombose in atypischer Lokalisation und bei 4,3 % eine isolierte Lungenembolie. Bei 36,5 % aller FV:Q⁵⁰⁶-Patienten (44 Frauen, 75 Männer) bzw. 53,1 % der homozygoten und 33,5 % der heterozygoten Mutationsträger trat das Erstereignis spontan auf.

Folgerung: Die durch die FV-Leiden-Mutation bedingte APC-Resistenz ist die häufigste bekannte Ursache für venöse Thrombosen und scheint eine der häufigsten Erberkrankungen überhaupt zu sein, die sich auch in der deutschen Bevölkerung in einem hohen Prozentsatz nachweisen läßt. Die funktionelle und (oder) genotypische Untersuchung auf das Vorliegen einer APC-Resistenz sollte somit im Thrombophiliescreening stets berücksichtigt werden.

Abstract

Background and objective: Resistance against activated protein C (APC), caused by factor V R506Q mutation (factor V Leiden mutation), is among the most important hereditary clotting defects that are associated with an increased risk of venous thrombosis. As there are hardly any data for Germany regarding APC resistance that have been validated by genetic analysis, this study was undertaken to determine the prevalence of factor V Leiden (fVL) mutations in a sizeable group of patients in Germany with venous thromboembolism (VTE) and a control group of healthy persons.

Patients and methods: 1200 consecutive patients (689 females, 511 males) from various regions of Germany were examined who, at an age between 0.1 and 45 years, had developed primary deep vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE), as confirmed by imaging tests. The control group consisted of 740 healthy persons (332 females and 408 males; median age 33 years) for whom there was no evidence in their personal of family history of TE. Analysis of the fV-1691 genotype was by Mnll-restriction analysis of genomic fV DNA fragments, amplified by polymerase chain reaction.

Results: The prevalence in the control group was 7.5 % the for heterozygotic fV: Q⁵⁰⁶ mutant (25 females, 30 males). For the patients the prevalence of the fV R506Q mutation was 27.2 % (32.1 % heterozygotes [165 females, 112 males]; 4.1 % homozygotes [33 females, 16 males], i. e. significantly higher than in the healthy controls (P < 0.0001). In 81.3 % of the patients with fV:Q⁵⁰⁶ DVT in the leg-pelvic vein region was found as the first manifestation, thrombosis in an atypical site in 14.4 % and isolated PE in 4.3 %. The first manifestation had occurred spontaneously in 36 % of patients with the fV:Q⁵⁰⁶ mutant (44 females, 75 males), in 53.1 % of homozygotes and in 33.5 % of heterozygotic carriers of the mutation.

Conclusion: The fV Leiden mutation due to APC resistance is the most common cause of venous thrombosis and apparently one of the most common inherited diseases.