Regionale Hyperthermie mit systemischer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen: Durchführbarkeit und klinische Verläufe bei 34 intensiv vorbehandelten Patienten mit prognostisch ungünstigen Tumorerkrankungen

Abstract

Temperature elevation for a few degrees (°C) increases significantly the cytotoxicity of several antineoplastic drugs under experimental conditions. An isolated elevation of the tumour temperature, which is possible since a few years, might be able to improve local tumour control without increasing the systemic toxicity. This study was performed to examine the feasibility of regional hyperthermia with systemic chemotherapy in pediatric patients. The special interests were the level of temperatures that could be achieved as well as the degree of toxicity and undesired side effects. Furthermore there was some hope to attain local tumour control in cases with very poor prognosis. 34 patients up to 18 years were treated in Munich and Essen until the end of 1992. 21 suffered of local relapse, in 11 cases it was the 2nd up to the 7th relapse. In another 11 cases the indication for the combined treatment was tumour progress or non-response to previous therapy. 33 patients were pretreated by aggressive chemotherapy, 20 patients had received radiotherapy before. In 28 cases the tumour was located in the pelvis. The heating device that we use is commercially available. It is based on external electromagnetic radiation which induces heat by absorption within the tissue. Since the temperature distribution inside the tumours is very heterogenous thermometry is necessary which can only be performed invasively. For this sake we use closed tip catheters which are inserted into the tumour by puncture or surgically. The catheters remain in place for the whole treatment duration of several weeks. Chemotherapy was performed in treatment cycles (3.4/ patient) mainly using etoposide, ifosfamide, and carboplatin. On the 1st and 4th day of 4 to 5 day courses hyperthermia was performed for 60 minutes simultaneously to drug administration. The tumour temperatures that we achieved by this method were within the range where significant enhancement of drug cytotoxicity was shown in preclinical studies. Complications were: 2 superficial burns (grade II), 2 systemic complications due to whole body hyperthermia under general anaesthesia. In 2 of these cases a treatment delay was necessary. We did not observe deep infections of the thermometry catheters. One patient died during a long lasting bone marrow aplasia. Treatment results are difficult to interprete for this heterogenous group of patients with prognostically unfavourable conditions which were intensively treated before and after hyperthermia treatment. However, in 5 cases the tumours were completely necrotic. 20% of all patients achieved complete remission for more than a year mainly by subsequent surgery. 7 patients are in complete remission for up to 64 months. We conclude that the method is feasable since the temperatures are satisfactory and complications are tolerable. Therefore phase II clinical studies should be performed for regional hyperthermia with systemic chemotherapy in pediatric patients with unfavourable prognosis.

Zusammenfassung

Temperaturerhöhung um wenige Grade führt unter verschiedenen experimentellen Bedingungen zu einer deutlichen Wirkungsverstärkung zytotoxischer Substanzen. Eine isolierte Überwärmung der Tumorregion, die seit einigen Jahren klinisch möglich ist, soll bei systemischer Chemotherapie die lokale Tumorkontrolle verbessern, ohne die systemische Toxizität zu erhöhen. Die vorliegende Untersuchung wurde mit dem Ziel unternommen, die Durchführbarkeit der regionalen Hyperthermiebehandlung mit systemischer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen zu prüfen. Dabei interessierten insbesondere die Höhe der erreichbaren Temperaturen und die Rate unerwünschter Nebenwirkungen und Komplikationen, aber auch die Hoffnung, in prognostisch ungünstigen Fällen eine lokale Tumorkontrolle zu erzielen. Bei der Behandlung von 34 Patienten bis zum Alter von 18 Jahren in München und Essen bis Ende 1992 konnte gezeigt werden, daß Tumortemperaturen klinisch erreichbar sind, die experimentell eine deutliche Wirkungsverstärkung der eingesetzten Medikamente bewirken. Es wurde ein kommerziell erhältliches Behandlungssystem zur Wärmeinduktion von außen durch elektromagnetische Strahlung benutzt. Dabei wurden wertvolle Erfahrungen mit den besonderen Anforderungen der Methode bei pädiatrischen Patienten gemacht. Die Komplikationsrate ist bei den intensiv vorbehandelten Patienten, verglichen mit konventionellen Therapieformen, vertretbar gering. Der Therapieerfolg ist angesichts der Heterogenität der Patientengruppe schwer zu beurteilen. In einigen Fällen konnte ein beeindruckendes histologisches Ansprechen erzielt werden. In Kombination mit chirurgischen und strahlentherapeutischen Maßnahmen wurden in 20% der Fälle Remissionen mit einer Dauer von über einem Jahr erreicht, die z.T. lange anhalten. Diese Ergebnisse werden als Grundlage für die Durchführung von Phase II-Studien angesehen.