Ist die Pharmakokinetik von Cytarabin klinisch relevant?

Abstract

Cytarabine (Ara-C) is a cytotoxic agent which is rapidly metabolized and thus has a short half-life. Consequently, variations of infusion time influence directly the plasma level over time. Individual differences in plasma level courses with identical dosage are irrelevant regarding treatment response. Several studies, however, reported correlation of the leukemic cells' ability to build and retain the metabolite Ara-C-triphosphate (Ara-CTP) intracellularly with clinical response to therapy. The half-life of the intracellular Ara-CTP concentration in myelogenic blasts (AML) is lower than in blasts from children with acute lymphoblastic leukemia (common-ALL). The varying dosage recommentations of conventional (CD), intermediate (ID) and high-dose (HD) Ara-C therapy are based on considerations of cellular pharmacology. ID and HD Ara-C therapy schedules are designed to overcome well-known resistance phenomena thus providing high intracellular Ara-CTP concentrations.

Zusammenfassung

Cytarabin (Ara-C) ist ein Zytostatikum mit schneller Metabolisierung und daraus resultierender kurzer Halbwertszeit. Dadurch wirken sich Schwankungen der Infusionsgeschwindigkeit direkt auf den Plasmaspiegel-Verlauf aus. Individuelle Unterschiede der Plasmaspiegel-Verläufe bei gleicher Dosis sind für das therapeutische Ansprechen nicht relevant. Die Fähigkeit der leukämischen Zellen zur intrazellulären Bildung und Retention des Metaboliten Ara-C-Triphosphate (Ara-CTP) korreliert hingegen in mehreren Studien mit dem klinischem Ansprechen der Leukämie auf die Behandlung. Die Halbwertzeit der intrazellulären Ara-CTP Konzentration ist in myeloischen Blasten (AML) geringer als in Blasten von Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (Common-ALL). Den unterschiedlichen Dosierungen der konventionellen (CD), mittelhoch- (ID) und hochdosierten (HD) Ara-C Therapie liegen Überlegungen zur zellulären Pharmakologie zugrunde. ID- und HD-Ara-C Therapie sollen unter Überwindung bekannter Resistenzphänomene hohe intrazelluläre Ara-CTP Konzentrationen ermöglichen.