Abstract
The potential hepatotoxicity resulting in fatal liver failure is of major concern in treating patients with valproate (VPA). Until now there is no relevant laboratory parameter allowing early detection of impending liver failure. The major routes of VPA biotransformation are glucuronidation and β-oxydation. There are several other pathways of degragation with formation of mono- und di-unsaturated derivates. VPA dose, patients age, co-medication (anticonvulsants, aspirin), fasting and glucose supply influence the VPA metabolism. The clinical spectrum of VPA-associated hepatotoxicity reaches from slight increases of liver enzymes without clinical manifestations over reversible slight to severe liver dysfunction to fatal liver failure. With respect to pathogenesis attention has focused on depletion of β-oxydation and change of biotransformation to other pathways with increased synthesis of toxic unsaturated VPA derivates. Several inborn errors of metabolism, acute infections and status epilepticus seem to predispose to liver failure. Another hypothesis lies in the possible VPA-induced depression of free radical scavenging enzyme aktivities. On this basis N-acetylcysteine has been used successfully in treating children with severe hepatotoxicity. In the presence of certain risk factors VPA should be avoided.
Zusammenfassung
Die potentielle Hepatotoxizität der Valproinsäure (VPA) mit Auftreten des fulminanten Leberversagens stellt die gravierendste Gefährdung des Patienten dar. Bisher gibt es keine zuverlässigen Laborparameter, die eine Früherkennung dieser Komplikation ermöglichen würden. Die Hauptabbauwege des VPA stellen Glukuronidierung und β-Oxydation dar. Eine geringere Rolle spielen weitere Abbauwege mit Bildung einfachund doppelt-ungesättigter Derivate. VPA-Dosis, Lebensalter, Co-Medikation (Antikonvulsiva, Acetylsalicylsäure), Hungern und Glukosestatus beeinflussen den VPA-Metabolismus. VPA selbst verändert in vielfältiger Weise den Intermediärstoffwechsel. Das klinische Spektrum der VPA-assoziierten Hepatotoxizität umfaßt leichte Erhöhungen der Leberenzyme ohne klinische Symptome über symptomatische reversible leichte und schwere Leberdysfunktionen bis zum fatalen fulminanten Leberversagen. Bezüglich der Pathogenese wird der Erschöpfung der β-Oxydation mit konsekutiver Verschiebung des VPA-Abbaus zugunsten von Nebenwegen mit der vermehrten Bildung lebertoxischer ungesättigter Derivate (4-en-VPA) eine besondere Bedeutung zugeschrieben. Verschiedene angeborene Stoffwechselkrankheiten, akute Infektionen und ein Status epilepticus disponieren zur Leberdysfunktion durch VPA. Eine weitere Hypothese beruht auf dem möglichen VPA-induzierten Versagen des zellulären Abfangsystems für freie Radikale. Darauf haben erste erfolgreiche Therapieversuche des Leberversagens mit N-Acetylcystein aufgebaut. Bei bestimmten Risikofaktoren sollte VPA jedoch von vornherein unbedingt vermieden werden.
