The role of chemotherapy in the treatment of children with neuroblastoma stage IV: The GPO (German Pediatric Oncology Society) experience

Abstract

340 consecutive patients with neuroblastoma stage IV were analyzed for the possible impact of chemotherapy on general condition, remission status, event free suvival and survival. The children entered the trials NB 79, NB 82 and NB 85 of the German Pediatric Oncology Society (GPO). The patients did benefit from chemotherapy by considerable improvement of the general condition, by achievement of 30-40% complete and 60-70% partial remissions. The event free survival (EFS) rate 5-8 years after diagnosis was 13% for all 299 protocol patients, the survival (S) rate 10%. The median/mean EFS time were 11.6/23.8 months, the median/mean S time 17.0/29.4 months. The use of response rates as early predictors for long term survival is challenged. Addition of PCVm (cisplatinum, cyclophosphamide, Vm 26) to ACVD (adriamycine, cyclophosphamide, vincristine, dacarbazine) in trial NB 82 resulted in an improvement of the long term EFS rate from 5% to 18% (S rates 7→21%). The introduction of IVp (ifosfamide, VP16) and increase of doses (cisplatinum, Vm 26) did not further improve the results. Maintenance therapy (NB 82) revealed a positive influence on the outcome. Shorter intervals for realization of chemotherapy were associated with a trend for better EFS (NB 85). Although the group of children with bone marrow transplantation showed better EFS and S data compared to the unselected chemotherapy group, the advantage was less clear if matched pairs (remission status at the time of BMT) were compared. We conclude from our series that data for further increasing the chemotherapeutic aggressiveness in the treatment of children with stage IV neuroblastoma currently do not exist, but prolongation of the chemotherapy phase might be a worthwile consideration for future trials.

Zusammenfassung

340 aufeinanderfolgende Patienten mit Neuroblastom des Stadiums IV wurden hinsichtlich der möglichen Rolle der Chemotherapie auf Allgemeinzustand, Remissionsstatus, ereignisfreies Überleben und Überleben analysiert. Die Kinder wurden nach den Behandlungskonzepten der Studien NB 79, NB 82 und NB 85 der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (GPO) behandelt. Die Chemotherapie brachte den Patienten eine deutliche Verbesserung des Allgemeinzustandes, bei 30-40% eine komplette und bei 60-70% eine Teilremission. Für die 299 Protokollpatienten lag die ereignisfreie Überlebensrate 5-8 Jahre nach Diagnose bei 13%, die Überlebensrate bei 10%. Die mediane/mittlere ereignisfreie Überlebenszeit betrug 11,6/23,8 Monate, die mediane/ mittlere Überlebenszeit 17,0/29,4 Monate. Das Heranziehen von Ansprechraten als frühes Maß für Langzeitüberleben wird bei Kindern mit Neuroblastom Stadium IV in Frage gestellt. Die Erweiterung der Chemotherapie des Blockes ACVD (Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Dacarbazin) um den Block PCVm (Cisplatin, Cyclophosphamid, Vm 26) in der Studie NB 82 führte zu einer Verbesserung der ereignisfreien Langzeitüberlebensrate von 5 auf 18% (Anstieg der Überlebensrate von 7 auf 21%). Dagegen führte die Hinzunahme eines dritten Blocks aus Ifosfamid und VP 16 (IVp) und das Anheben der Dosen von Cisplatin und VM 26 in der Studie NB 85 nicht zu einer weiteren Verbesserung der Ergebnisse. Die Dauertherapie bei einem Teil der Kinder der Studie NB 82 wirkte sich positiv auf das Gesamtergebnis aus. In der Studie NB 85 zeigte die Patientengruppe, die ein kürzeres Zeitintervall für die Realisierung der Chemotherapie benötigte, einen Trend zu günstigeren ereignisfreien Überlebensraten. Obwohl die Gruppe der Kinder mit Knochenmarktransplantation bessere Kurven für ein ereignisfreies Überleben und Überleben im Vergleich zur unselektionierten Chemotherapiegruppe aufwiesen, war der Vorteil zugunsten der Knochenmarktransplantation weniger deutlich, wenn Patientenpaare verglichen wurden, die hinsichtlich ihres Remissionsstatus zum Zeitpunkt der Knochenmarktransplantation identisch waren. Wir schlußfolgern, daß Daten für eine weitere Erhöhung der Aggressivität der Chemotherapie bei der Behandlung von Kindern mit Neuroblastom des Stadiums IV derzeit nicht existieren. Eine Verlängerung der Chemotherapiephase mag dagegen sinnvoll sein.