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DOI: 10.1055/s-2007-965053
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York
Stammzellen als zelluläre Vehikel virotherapeutischer Agenzien beim metastasierten Mammakarzinom
Stem Cells as Cellular Vehicles for Virotherapeutic Agents in Metastatic Breast CancerPublication History
eingereicht 16.11.2006
revidiert 1.2.2007
akzeptiert 6.2.2007
Publication Date:
29 March 2007 (online)
![](https://www.thieme-connect.de/media/gebfra/200703/lookinside/thumbnails/10.1055-s-2007-965053-1.jpg)
Zusammenfassung
Trotz großer Fortschritte bei der Therapie des Mammakarzinoms, ist die Prognose im metastasierten Stadium der Erkrankung weiterhin eingeschränkt. Es besteht daher nach wie vor ein dringender Bedarf an ergänzenden therapeutischen Strategien zur Behandlung des Brustkrebses. Ein innovativer Therapieansatz ist die onkolytische Virotherapie. Ihr Wirkmechanismus beruht auf selektiver Infektion und anschließender Zerstörung von Tumorzellen durch zellytische Viren. Als virales Agenz haben sich konditional replizierende Adenoviren bewährt. Bei systemischer Gabe dieser Viren ist die Selektivität und Effizienz der Infektion von Tumorzellen jedoch noch nicht optimal. Wir vermuteten, dass sich der Effizienzgrad der Virotherapie durch eine gezielte Freisetzung der onkolytischen Viren im Tumorgebiet steigern lässt. Basierend auf Untersuchungen, die zeigten, dass sich systemisch verabreichte humane mesenchymale Stammzellen gezielt in Tumorgewebe ansiedeln um sich dort zu Stromazellen umzuwandeln, untersuchten wir die Möglichkeit solche Stammzellen als Carrierzellen für eine gezielte Freisetzung onkolytischer Viren im Tumorgebiet zu nutzen. In einem Xenograft-Modell mit immuninkompetenten Mäusen wurden Lungenmetastasen der Mammakarzinom-Zelllinie MB‐MDA‐231 erzeugt, an denen die Effekte von systemisch verabreichten, mit konditional replizierenden Adenoviren beladenen Stammzellen mit der konventionellen Gabe von konditional replizierenden Adenoviren alleine verglichen wurde. Es zeigte sich, dass sich die mit Viren beladenen humanen mesenchymalen Stammzellen gezielt im Tumor ansiedeln und bei den so behandelten Mäusen zu einem reduzierten Tumorwachstum und einem verlängerten Überleben, im Vergleich zu den lediglich mit konditional replizierenden Adenoviren ohne Stammzellen, behandelten Mäusen, führten. Wir schlossen daraus, dass die Nutzung von humanen mesenchymalen Stammzellen als Vehikel für konditional replizierende Adenoviren zu einer selektiv erhöhten Viruskonzentration im Tumorgebiet führt und es daraus folgend zu einer effizienteren Infektion und Zerstörung der Tumorzellen kommt.
Abstract
Despite advances in therapy, metastatic breast carcinoma maintains a disappointing 5-year survival rate of 20.4 %. Hence, there is a need for alternative and complementary therapeutic strategies. In this regard oncolytic virotherapy is a promising approach that uses mainly conditionally replicative viruses (CRAds) to selectively kill tumor cells by exploiting the lytic property of virus replication. Adenovirus-based vectors have emerged as leading candidates for in vivo virotherapy. However intravenously injected CRAds have shown only limited antitumor efficacy due mainly to low viral infectivity and insufficient viral delivery to the sites of tumor. Based on recent findings that systemically administered human mesenchymal stem cells (hMSCs) home to breast cancer metastasis of the lung, our investigation assesses the possibility of using hMSCs as cellular virus carriers to pulmonary metastases of breast cancer. HMSCs were transduced with CRAds. In a SCID mouse xenograft model we established breast cancer pulmonary metastatic disease to examine the effects of intravenously injected CRAd-loaded hMSCs versus CRAds alone. In mice treated with CRAd-loaded hMSCs the transduced stem cells homed to the metastatic lesions and led to reduced tumorgrowth and extended survival compared to mice treated with CRAds alone. We concluded that systemically administered hMSCs transduced with CRAds have the ability to home in on and kill metastatic breast cancer cells; these findings validate the feasibility of using hMSCs as cellular vehicles for the targeted therapy of metastatic breast cancer with CRAds.
Schlüsselwörter
Metastasiertes Mammakarzinom - Virotherapie - Stammzellen - Gentherapie - konditional replizierende Adenoviren
Key words
Metastatic breast carcinoma - virotherapy - stem cells - gene therapy - conditionally replicating adenovirus
Literatur
- 1 Jemal A, Clegg L X, Ward E, Ries L A, Wu X, Jamison P M, Wingo P A, Howe H L, Anderson R N, Edwards B K. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975 - 2001, with a special feature regarding survival. Cancer. 2004; 101 3-27
- 2 Stoff-Khalili M A, Dall P, Curiel D T. Gene therapy for carcinoma of the breast. Cancer Gene Ther. 2006; 13 633-647
- 3 Breidenbach M, Rein D. Gentherapie - eine neue Therapieoption in der Behandlung gynäkologischer Malignome?. Geburtsh Frauenheilk. 2005; 65 1127-1129
- 4 Breidenbach M, Rimbach S, Rath W, Curiel D T, Rein D T. Transkriptionales Targeting zur zielgerichteten Krebsgentherapie des Mammakarzinoms. Geburtsh Frauenheilk. 2005; 65 186-191
- 5 Kirn D, Martuza R L, Zwiebel J. Replication-selective virotherapy for cancer: Biological principles, risk management and future directions. Nat Med. 2001; 7 781-787
- 6 Alemany R, Balague C, Curiel D T. Replicative adenoviruses for cancer therapy. Nat Biotechnol. 2000; 18 723-727
- 7 Stoff-Khalili M, Curiel D, Dall P. Mammacarcinom und Viren. Geburtsh Frauenheilk. 2005; 65 1130-1140
- 8 Studeny M, Marini F C, Champlin R E, Zompetta C, Fidler I J, Andreeff M. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-beta delivery into tumors. Cancer Res. 2002; 62 3603-3608
- 9 Studeny M, Marini F C, Dembinski J L, Zompetta C, Cabreira-Hansen M, Bekele B N, Champlin R E, Andreeff M. Mesenchymal stem cells: potential precursors for tumor stroma and targeted-delivery vehicles for anticancer agents. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 1593-1603
- 10 Ortiz L A, Gambelli F, McBride C, Gaupp D, Baddoo M, Kaminski N, Phinney D G. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100 8407-8411
- 11 Pereboeva L, Curiel D T. Cellular vehicles for cancer gene therapy: current status and future potential. BioDrugs. 2004; 18 361-385
- 12 Minguell J J, Erices A, Conget P. Mesenchymal stem cells. Exp Biol Med (Maywood). 2001; 226 507-520
- 13 Uchino J, Takayama K, Harada A, Kawakami Y, Inoue H, Curiel D T, Nakanishi Y. Infectivity enhanced, hTERT promoter-based conditionally replicative adenoviruses are useful for SCLC treatment. Cancer Gene Ther. 2005; 12 737-748
- 14 Kanerva A, Mikheeva G V, Krasnykh V, Coolidge C J, Lam J T, Mahasreshti P J, Barker S D, Straughn M, Barnes M N, Alvarez R D, Hemminki A, Curiel D T. Targeting adenovirus to the serotype 3 receptor increases gene transfer efficiency to ovarian cancer cells. Clin Cancer Res. 2002; 8 275-280
- 15 Herrlinger U, Woiciechowski C, Sena-Esteves M, Aboody K S, Jacobs A H, Rainov N G, Snyder E Y, Breakefield X O. Neural precursor cells for delivery of replication-conditional HSV‐1 vectors to intracerebral gliomas. Mol Ther. 2000; 1 347-357
- 16 Raykov Z, Balboni G, Aprahamian M, Rommelaere J. Carrier cell-mediated delivery of oncolytic parvoviruses for targeting metastases. Int J Cancer. 2004; 109 742-749
- 17 Pereboeva L, Komarova S, Mikheeva G, Krasnykh V, Curiel D T. Approaches to utilize mesenchymal progenitor cells as cellular vehicles. Stem Cells. 2003; 21 389-404
- 18 Komarova S, Kawakami Y, Stoff-Khalili M A, Curiel D T, Pereboeva L. Mesenchymal progenitor cells as cellular vehicles for delivery of oncolytic adenoviruses. Mol Cancer Ther. 2006; 5 755-766
- 19 Stoff-Khalili M A, Stoff A, Rivera A A, Mathis J M, Everts M, Wang M, Kawakami Y, Waehler R, Mathews Q L, Yamamoto M, Rocconi R P, Siegal G P, Richter D F, Dall P, Zhu Z B, Curiel D T. Gene transfer to carcinoma of the breast with fiber-modified adenoviral vectors in a tissue slice model system. Cancer Biol Ther. 2005; 4 1203-1210
- 20 Mathis J M, Stoff-Khalili M A, Curiel D T. Oncolytic adenoviruses - selective retargeting to tumor cells. Oncogene. 2005; 24 7775-7791
- 21 Yano Y, Yoshida K, Osaki A, Toge T, Tahara H, Ide T, Yasui W. Expression and distribution of human telomerase catalytic component, hTERT, in human breast tissues. Anticancer Res. 2002; 22 4101-4107
- 22 Kirkpatrick K L, Clark G, Ghilchick M, Newbold R F, Mokbel K. hTERT mRNA expression correlates with telomerase activity in human breast cancer. Eur J Surg Oncol. 2003; 29 321-326
- 23 Li S, Tokuyama T, Yamamoto J, Koide M, Yokota N, Namba H. Bystander effect-mediated gene therapy of gliomas using genetically engineered neural stem cells. Cancer Gene Ther. 2005; 12 600-607
- 24 Namba H, Tagawa M, Miyagawa T, Iwadate Y, Sakiyama S. Treatment of rat experimental brain tumors by herpes simplex virus thymidine kinase gene-transduced allogeneic tumor cells and ganciclovir. Cancer Gene Ther. 2000; 7 947-953
Dr. med. Mariam A. Stoff-Khalili
Frauenklinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Moorenstraße 5
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