Osteochondrale Molekülmarker als quantitative Verlaufsparameter nach matrixgekoppelter autologer Chondrozytentransplantation CaRes®

Zusammenfassung

Ziel: Diese prospektive Pilotstudie soll die Bedeutung osteochondraler Markerproteine der Synovialflüssigkeit zur objektiven Quantifizierung der Reparaturprozesse im Verlauf der matrixgekoppelten autologen Chondrozytentransplantation CaReS® darstellen. Methodik: Insgesamt wurden von 19 Patienten Synoviaproben der behandelten Kniegelenke vor, 6, 12, 26 und 52 Wochen nach kollagenträgergestützter ACT entnommen und Markerproteine des Knochen- und Knorpelmetabolismus bestimmt. Zu den analysierten Markern gehörten MMP-1, MMP-3, MMP-13, TIMP, hCOMP, PICP und MIA. Die Messwerte wurden in Relation zur Gesamtproteinkonzentration der Synovialflüssigkeit gesetzt und mit den klinischen Parametern IKDC und MRT-Untersuchungen korreliert. Ergebnisse: Mit Ausnahme von MMP-3 zeigten die Markerproteine nach 6 Wochen einen Abfall der Konzentration im Vergleich zum präoperativen Ausgangsbefund. Nach 26 und 52 Wochen lagen die Konzentrationen der Markerproteine unterhalb des präoperativ bestimmten Ausgangsniveaus und unterschieden sich für MIA, MMP-3, PICP, hCOMP und TIMP der Zeitpunkte 0 und 52 Wochen signifikant (p < 0,01). Die nach Zeitpunkten getrennten Korrelationen der Markerproteine mit den klinischen und MR-tomografischen Scorewerten zeigten lediglich zu Einzelzeitpunkten statistisch signifikante Korrelationen. Schlussfolgerung: Osteochondrale Markerproteine der Synovia können als Verlaufsparameter unter Respektierung der mangelnden Korrelation zu den Ergebnissen der klassischen Verlaufsparameter (Klinischer/MRT ICRS Score) nicht ohne weiteres zur objektiven Quantifizierung der Reparaturprozesse nach matrixgekoppelter ACT herangezogen werden. Dennoch deutet der frühe postoperative Verlauf auf eine geringere Traumatisierung der Gelenkstrukturen im Vergleich zur Datenlage anderer knorpelrekonstruktiven Therapieformen hin. Ziel sollte die Entwicklung ausschließlich knorpelspezifischer Marker sein, deren Wertigkeit zur objektiven Quantifizierung der Reparaturprozesse nach matrixgekoppelter ACT in prospektiven Vergleichsstudien an größeren Patientenkollektiven zu verifizieren ist.

Abstract

Purpose: In this study we attempt to evaluate whether or not osteochondral markers of the synovial fluid can be helpful in defining objectively the repair process following matrix-based autologous chondrocyte implantation (ACI) CaReS® (Cartilage Regeneration System). Methods: As a part of a clinical prospective pilot study, synovial fluid of 19 patients was examined before, as well as 6, 12, 26, and 52 weeks after matrix-based ACI. A synovial fluid analysis was performed and markers of bone and cartilage metabolism were evaluated. Molecular markers routinely examined included MMP-1, MMP-3, MMP-13, TIMP, hCOMP, PICP und MIA. The levels were referenced to the total protein concentration of the synovial fluid and compared with clinical parameters (IKDC) and magnetic resonance imaging (MRI). Results: With the exception of MMP3 all markers showed a drop of the concentration below preoperative levels at 6 weeks. All marker levels returned to below the preoperative concentration at 26 as well as 52 weeks after surgery. The MIA, MMP-3, PICP, hCOMP and TIMP levels showed significant changes over the period of 52 weeks (p < 0.01). Statistically significant correlations between the marker levels and the clinical scores could only be observed at several times of assessment. Conclusions: Under consideration of missing correlations to clinical parameters (IKDC/MRI) non-specific osteochondral marker proteins of the synovial fluid cannot be used without further scrutiny to document changes in cartilage and osseous metabolism following matrix-supported ACI over the time of 52 weeks objectively. The drop of the concentrations below preoperative levels at 6 weeks can possibly be explained by the reduced traumatization of the joint with the CaRes® procedure compared to the classic ACI. Specific markers for cartilage metabolism should be defined to permit a direct and objective comparison of the various conservative and operative methods presently available for the treatment of chondral lesions of the knee joint.

Schlüsselwörter

matrixgekoppelte autologe Chondrozytentransplantation - Markerproteine - Synovialflüssigkeit

Key words

matrix based autologous chondrocyte transplantation - molecular markers - synovial fluid

Literatur

• 1 Hunter W. Of the structure and disease of articulating cartilage.  Phil Trans Roy Soc London. 1743;  42 514-521
• 2 Otte P. Die Regenerationsfähigkeit des Gelenkknorpels.  Z Orthop. 1958;  90 299-303
• 3 Ewing J W. Arthroscopic treatment of degenerative meniscal lesions and early degenerative arthritis of the knee. Ewing JW Articular Cartilage and Knee Joint Function. Basic Science and Arthroscopy. New York; Raven Press 1990: 137-145
• 4 Anders S, Schaumburger J, Grifka J. Surgical intraarticular interventions in arthrosis.  Orthopäde. 2001;  30 866-880
• 5 Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, Ohlsson C, Isaksson O, Peterson L. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation.  N Engl J Med. 1994;  331 889-895
• 6 Peterson L, Minas T, Brittberg M, Lindahl A. Treatment of osteochondritis dissecans of the knee with autologous chondrocyte transplantation. Results at two to ten years.  J Bone Joint Surg. 2003 [Am];  85 (Suppl 2) 17-24
• 7 Peterson L, Brittberg M, Kiviranta I, Akerlund E L, Lindahl A. Autologous chondrocyte transplantation. Biomechanics and long-term durability.  Am J Sports Med. 2002;  30 2-12
• 8 Peterson L, Minas T, Brittberg M, Nilsson A, Sjogren-Jansson E, Lindahl A. Two- to 9 year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the knee.  Clin Orthop. 2000;  374 212-234
• 9 Erggelet C, Browne J E, Fu F, Mandelbaum B R, Micheli L J, Mosely J B. Autologous chondrocyte transplantation for treatment of cartilage defects of the knee joint. Clinical results.  Zentralbl Chir. 2000;  125 516-522
• 10 Micheli L J, Browne J E, Erggelet C, Fu F, Mandelbaum B, Museley J B, Zurakowski D. Autologous chondrocyte implantation of the knee: multicenter experience and minimum 3-year follow-up.  Clin J Sport Med. 2001;  11 223-228
• 11 Peterson L. Chondrocyte transplantation. Jackson DW Master Techniques in Orthopedic Surgery: Reconstructive Knee Surgery. 2nd ed. Philadelphia; Lippincott, Williams and Wilkins 2003: 353-373
• 12 Aicher W K, Gaissmaier C. Ausblicke und Zukunftsperspektiven für die Autologe Chondrozytentransplantation (ACT). Fritz J, Aicher WK, Eichhorn HJ Praxisleitfaden der Knorpelreparatur. Heidelberg; Springer 2003: 143-148
• 13 Minas T, Peterson L. Advanced techniques in autologous chondrocyte transplantation.  Clin Sports Med. 1999;  18 13-44
• 14 Ueno T, Kagawa T, Mizukawa N, Nakamura H, Sugahara T, Yamamota T. Cellular origin of enchondral ossification from grafted periosteum.  Anat Rec. 2001;  264 348-357
• 15 Bartlett W, Skinner J A, Gooding C R, Carrington R W, Flanagan A M, Briggs T W, Bentley G. Autologous chondrocyte implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects of the knee.  J Bone Joint Surg [Br]. 2005;  87 640-645
• 16 Wood J J, Malek M A, Frassica F J, Polder J A, Mohan A K, Bloom E T, Braun M M, Cote T R. Autologous cultured chondrocytes: adverse events reported to the United States Food and Drug Administration.  J Bone Joint Surg [Am]. 2006;  88 503-507
• 17 Andereya S, Maus U, Gavenis K, Mueller-Rath R, Miltner O, Mumme T, Schneider U. Erste klinische Erfahrungen mit einem neuartigen dreidimensionalen Kollagengel (CaRes®) zur Behandlung fokaler Knorpeldefekte am Kniegelenk.  Z Orthop. 2006;  144 272-280
• 18 Schneider U, Andereya S. Erste Ergebnisse einer prospektiven randomisierten klinischen Studie zur traditionellen autologen Chondrocytentransplantation versus CaRes-Technologie.  Z Orthop. 2003;  141 496-497
• 19 Gavenis K, Schmidt-Rohlfing B, Mueller-Rath R, Andereya S, Schneider U. In vitro comparison of six different matrix systems for the cultivation of human chondrocytes.  In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2006;  42 159-167
• 20 Brittberg M. Autologous chondrocyte transplantation.  Clin Orthop. 1999;  367 Suppl 147-155
• 21 Löhnert J, Ruhnau K, Gossen A, Bernsmann K, Wiese M. Autologe Chondrozytentransplantation (ACT) im Kniegelenk: Erste klinische Ergebnisse.  Arthroskopie. 1999;  12 34-42
• 22 Grifka J, Anders S, Löhnert J, Baag R, Feldt S. Regeneration von Gelenkknorpel durch die autologe Chondrozytentransplantation.  Arthroskopie. 2000;  13 113-122
• 23 Schneider U, Schlegel U, Bauer S, Siebert C H. Molecular markers in the evaluation of autologous chondrocyte implantation.  Arthroscopy. 2003;  19 397-403
• 24 Andereya S, Streich N, Schmidt-Rohlfing B, Mumme T, Mueller-Rath R, Schneider U. Comparison of modern marker proteins in serum and synovial fluid in patients with advanced osteoarthrosis and rheumatoid arthritis.  Rheumatol Int. 2006;  26 432-438
• 25 Schmidt-Rohlfing B, Gavenis K, Kippels M, Schneider U. New potential markers for cartilage degradation of the knee joint.  Scand J Rheumatol. 2002;  31 151-157
• 26 Lohmander L S, Dahlberg L, Eyre D, Lark M, Thonar E J, Ryd L. Longitudinal and cross-sectional variability in markers of joint metabolism in patients with knee pain and articular cartilage abnormalities.  Osteoarthritis Cartilage. 1998;  351-361
• 27 ICRS Cartilage Evaluation Package, 2000. http://www.cartilage.org/_files/contentmanagement/ICRS_evaluation.pdf . 
• 28 Andereya S, Maus U, Gavenis K, Gravius S, Stanzel S, Mueller-Rath R, Miltner O, Mumme T, Schneider U. Treatment of patellofemoral cartilage defects utilizing a 3D collagen gel: two-year clinical results.  Z Orthop Unfall. 2007;  145 139-145
• 29 Andriacchi T P, Lang P L, Alexander E J, Hurwitz D E. Methods for evaluating the progression of osteoarthritis.  J Rehabil Res Dev. 2000;  37 163-170
• 30 Knutsen G, Engebretsen L, Ludvigsen T C, Drogset J O, Grontvedt T, Solheim E, Strand T, Roberts S, Isaksen V, Johansen O. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee. A randomized trial.  J Bone Joint Surg [Am]. 2004;  86 455-464
• 31 Minas T. Autologous chondrocyte implantation for focal chondral defects of the knee.  Clin Orthop. 2001;  391 Suppl 349-361
• 32 Kneeland J B. Magnetic resonance imaging of articular cartilage.  Semin Roentgenol. 2000;  35 249-255
• 33 Gold G E, Bergman A G, Pauly J M, Lang P, Butts R K, Beaulieu C F, Hargreaves B, Frank L, Boutin R D, Macovski A, Resnick D. Magnetic resonance imaging of knee cartilage repair.  Top Magn Reson Imaging. 1998;  9 377-392
• 34 Levy A S, Lohnes J, Sculley S, LeCroy M, Garret W. Chondral delamination of the knee in soccer players.  Am J Sports Med. 1996;  24 634-639
• 35 Burkart A, Imhoff A B. Bildgebung nach autologer Chondrocytentransplantation. Korrelation kernspintomographischer, histologischer und arthroskopischer Befunde.  Orthopäde. 2000;  29 135-144
• 36 Ochi M, Sumen Y, Kanda T, Ikuta Y, Itoh K. The diagnostic value and limitation of magnetic resonance imaging on chondral lesions in the knee joint.  Arthroscopy. 1994;  10 176-183
• 37 Henderson I, Tuy B, Oakes B. Reoperation after autologous chondrocyte implantation.  J Bone Joint Surg [Br]. 2004;  86 205-211
• 38 Roberts S, McCall I W, Darby A J, Menage J, Evans H, Harrison P E, Richardson J B. Autologous chondrocyte implantation for cartilage repair: monitoring its success by magnetic resonance imaging and histology.  Arthritis Res Ther. 2003;  5 60-73
• 39 Minas T. Autologous chondrocyte implantation in the arthritic knee.  Orthopedics. 2003;  26 945-947
• 40 Innes J F, Sharif M, Barr A. Relations between biochemical markers of osteoarthritis and other disease parameters in a population of dogs with naturally acquired osteoarthritis of the genual joint.  Am J Vet Res. 1998;  12 1530-1536
• 41 Vilim V, Olejarova M, Machacek S, Gatterova J, Kraus V B, Pavelka K. Serum levels of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) correlate with radiographic progression of knee osteoarthritis.  Osteoarthritis Cartilage. 2002;  10 707-713
• 42 Väätäinen U, Lohmander L S, Thonar E, Hongisto T, Agren U, Rönkkö S, Jaroma H, Kosma V M, Tammi M, Kiviranta I. Markers of cartilage and synovial metabolism in joint fluid and serum of patients with chondromalacia of the patella.  Osteoarthritis Cartilage. 1998;  6 115-124