Clostridium difficile-assoziierte Diarrhöe

Kernaussagen

• C. difficile ist ein anaerobes, Gram-positives, sporenbildendes Stäbchenbakterium und wurde 1935 erstmalig von Hall und O'Toole beschrieben.

• Die Prävalenz beträgt bei Erwachsenen 1 - 3 %, bei Säuglingen bis zu 80 %, bei hospitalisierten Patienten 15 und 35 %.

• Die Symptome der CDAD reichen von krampfartigen Unterbauchschmerzen ohne Diarrhöe bis zur lebensbedrohlichen Kolitis. 60 % der Infizierten sind symptomlos.

• Bei schweren Verläufen zeigen sich Unterbauchkrämpfe, oft blutig-schleimige Durchfälle, Fieber, Appetitlosigkeit, Schwindel, periphere Leukozytose. Die Letalität beträgt etwa 1 - 2 %.

• Fibrinöse Pseudomembranen in der Endoskopie sind pathognomonisch für eine Pseudomembranöse Colitis. Histologisch zeigen sich ein submuköses Ödem mit granulozytärer Infiltration der Lamina propria und Gefäßdilatationen.

• Toxische C. difficile Stämme produzieren zwei Toxine, das überwiegend enterotoxische TcdA und das überwiegend zytotoxische TcdB.

• Deren aktives Fragment blockiert GTPasen durch Glycosylierung der Rho-Proteine am Threonin-37. Es folgen Desintegration des Aktinzytoskeletts, Apoptose, Auflösung der Tight-Junctions und Schrankenstörung des Darmepithels.

• Aktinspezifische ADP-Ribosyltransferase (CDT) als weiterer putativer Virulenzfaktor fanden sich bei etwa 10 % der untersuchten Isolate.

• 2000 - 2003 wurden nosokomiale Ausbrüche durch einen neuen Epidemiestamm in den USA und Kanada mit bis fünffach erhöhter Letalität beobachtet. Seit 2003 erfolgt eine Ausbreitung nach Europa.

• Dabei handelt es sich um folgenden Epidemiestamm: PCR-Ribotyp 027, Toxinotyp III, CDT, 18 bp Deletion im Regulatorgen TcdC, Leserahmenverschiebung an Position 117 mit Inhibition des negativen Regulators TcdC, dadurch 16 - 23fach erhöhte in vitro Zytotoxizität, kombinierte Erythromycin- und Moxifloxacin Resistenz.

• Infektionswege der nosokomialen CDAD sind die direkte Übertragung von Mensch zu Mensch sowie die indirekte Übertragung über Personal, Flächen oder Gegenstände.

• Krankenhaushygienische Maßnahmen sind: Isolierung infektiöser Personen, Händehygiene, Einmalhandschuhe, geeignete Schutzkleidung und Wäscheaufbereitung, geeignete Flächen- und Instrumentendesinfektion und vermehrte Verwendung von Einweg-Medizinprodukten.

• Ausbrüche sollten durch engmaschige mikrobiologische Diagnostik möglichst zeitnah erfasst werden. Händehygiene und Desinfektion sind zu intensivieren, ggf. eigene Pflegeteams und Isolierzimmer bereitzustellen, ggf. ein Aufnahme- und Verlegungsstopp zu organisieren.

• Zur mikrobiologischen Routinediagnostik gehören der Nachweis der C. difficile-Toxine A und B aus Stuhl und die Anzucht des Erregers mit Toxinnachweis. Anschließend ist eine Feindiagnostik über PCR-Ribotyping und Analyse des Pathogenitätslocus (Toxinotyping) möglich.

• Mittel der ersten Wahl, möglichst nach Absetzen des laufenden Antibiotikums, sind Vancomycin (4 × 125 - 250 mg/Tag) oder Metronidazol (3 × 500 mg/Tag), oral verabreicht.

• Bei schwerem Verlauf sollte kombiniert mit Vancomycin (bis 4 × 500 mg/Tag, oral, per Sonde oder als rektalen Einlauf) und Metronidazol (2 - 3 × 500 mg/Tag, i. v.) therapiert werden.

Literatur

• 1 Mylonakis E, Ryan E T, Calderwood S B. Clostridium difficile-Associated diarrhea: A review.  Arch Intern Med. 2001;  161 525-533
• 2 Schroeder M S. Clostridium difficile-associated diarrhea.  Am Fam Physician. 2005;  71 921-928
• 3 McFarland L V, Mulligan M E, Kwok R Y, Stamm W E. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection.  N Engl J Med. 1989;  320 204-210
• 4 Bartlett J G. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea.  N Engl J Med. 2002;  346 334-339
• 5 Schröder O, Gerhard R, Stein J. Die Antibiotika-assoziierte Diarrhö.  Z Gastroenterol. 2006;  44 193-204
• 6 Kuijper E J, Coignard B, Tull P. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe.  Clin Microbiol Infect. 2006;  12 Suppl 6 2-18
• 7 Just I, Gerhard R. Large clostridial cytotoxins.  Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2004;  152 23-47
• 8 Reineke J, Tenzer S, Rupnik M. et al . Autocatalytic cleavage of Clostridium difficile toxin B.  Nature. 2007;  446 415-419
• 9 Just I, Selzer J, Wilm M, Eichel-Streiber C, Mann M, Aktories K. Glucosylation of Rho proteins by Clostridium difficile toxin B.  Nature. 1995;  375 500-503
• 10 Gerhard R, Tatge H, Genth H. et al . Clostridium difficile toxin A induces expression of the stress-induced early gene product RhoB.  J Biol Chem. 2005;  280 1499-1505
• 11 Voth D E, Ballard J D. Clostridium difficile toxins: mechanism of action and role in disease.  Clin Microbiol Rev. 2005;  18 247-263
• 12 Goncalves C, Decre D, Barbut F, Burghoffer B, Petit J C. Prevalence and characterization of a binary toxin (actin-specific ADP-ribosyltransferase) from Clostridium difficile.  J Clin Microbiol. 2004;  42 1933-1939
• 13 Gülke I, Pfeifer G, Liese J. et al . Characterization of the enzymatic component of the ADP-ribosyltransferase toxin CDTa from Clostridium difficile.  Infect Immun. 2001;  69 6004-6011
• 14 Poutanen S M, Simor A E. Clostridium difficile-associated diarrhea in adults.  CMAJ. 2004;  171 51-58
• 15 Viscidi R, Willey S, Bartlett J G. Isolation rates and toxigenic potential of Clostridium difficile isolates from various patient populations.  Gastroenterology. 1981;  81 5-9
• 16 Aslam S, Hamill R J, Musher D M. Treatment of Clostridium difficile-associated disease: old therapies and new strategies.  Lancet Infect Dis. 2005;  5 549-557
• 17 Kyne L, Hamel M B, Polavaram R, Kelly C P. Health care costs and mortality associated with nosocomial diarrhea due to Clostridium difficile.  Clin Infect Dis. 2002;  34 346-353
• 18 Samore M H. Epidemiology of nosocomial clostridium difficile diarrhoea.  J Hosp Infect. 1999;  43 Suppl 183-190
• 19 Barbut F, Delmee M, Brazier J S. et al . A European survey of diagnostic methods and testing protocols for Clostridium difficile.  Clin Microbiol Infect. 2003;  9 989-996
• 20 Kuijper E J, van den Berg R J, Debast S. et al . Clostridium difficile ribotype 027, toxinotype III, the Netherlands.  Emerg Infect Dis. 2006;  12 827-830
• 21 McDonald L C, Killgore G E, Thompson A. et al . An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile.  N Engl J Med. 2005;  353 2433-2441
• 22 Loo V G, Poirier L, Miller M A. et al . A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality.  N Engl J Med. 2005;  353 2442-2449
• 23 Indra A, Huhulescu S, Hasenberger P. et al . First isolation of Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Austria.  Euro Surveill. 2006;  11 E060914
• 24 Bauer T M, Lalvani A, Fehrenbach J. et al . Derivation and validation of guidelines for stool cultures for enteropathogenic bacteria other than Clostridium difficile in hospitalized adults.  JAMA. 2001;  285 313-319
• 25 McFarland L V. Diarrhea acquired in the hospital.  Gastroenterol Clin North Am. 1993;  22 563-577
• 26 Thomas C, Stevenson M, Riley T V. Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile-associated diarrhoea: a systematic review.  J Antimicrob Chemother. 2003;  51 1339-1350
• 27 McFarland L V, Surawicz C M, Stamm W E. Risk factors for Clostridium difficile carriage and C. difficile-associated diarrhea in a cohort of hospitalized patients.  J Infect Dis. 1990;  162 678-684
• 28 Chang V T, Nelson K. The role of physical proximity in nosocomial diarrhea.  Clin Infect Dis. 2000;  31 717-722
• 29 Vesta K S, Wells P G, Gentry C A, Stipek W J. Specific risk factors for Clostridium difficile-associated diarrhea: a prospective, multicenter, case control evaluation.  Am J Infect Control. 2005;  33 469-472
• 30 Zafar A B, Gaydos L A, Furlong W B, Nguyen M H, Mennonna P A. Effectiveness of infection control program in controlling nosocomial Clostridium difficile.  Am J Infect Control. 1998;  26 588-593
• 31 Garner J S. Guideline for isolation precautions in hospitals. The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee.  Infect Control Hosp Epidemiol. 1996;  17 53-80
• 32 Boyce J M, Ligi C, Kohan C, Dumigan D, Havill N L. Lack of association between the increased incidence of Clostridium difficile-associated disease and the increasing use of alcohol-based hand rubs.  Infect Control Hosp Epidemiol. 2006;  27 479-483
• 33 Boyce J M, Pittet D. Guideline for Hand Hygiene in Health-Care Settings: recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HICPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force.  Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;  23 3-40
• 34 Johnson S, Gerding D N, Olson M M. et al . Prospective, controlled study of vinyl glove use to interrupt Clostridium difficile nosocomial transmission.  Am J Med. 1990;  88 137-140
• 35 Muto C A, Jernigan J A, Ostrowsky B E. et al . SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus and enterococcus.  Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;  24 362-386
• 36 Wilcox M H, Fawley W N, Wigglesworth N. et al . Comparison of the effect of detergent versus hypochlorite cleaning on environmental contamination and incidence of clostridium difficile infection.  J Hosp Infect. 2003;  54 109-114
• 37 Wilcox M H, Fawley W N, Wigglesworth N, Parnell P, Verity P, Freeman J. Detergent versus hypochlorite cleaning and Clostridium difficile infection.  J Hosp Infect. 2004;  56 331
• 38 Brooks S, Khan A, Stoica D. et al . Reduction in vancomycin-resistant Enterococcus and Clostridium difficile infections following change to tympanic thermometers.  Infect Control Hosp Epidemiol. 1998;  19 333-336
• 39 Jernigan J A, Siegman-Igra Y, Guerrant R C, Farr B M. A randomized crossover study of disposable thermometers for prevention of Clostridium difficile and other nosocomial infections.  Infect Control Hosp Epidemiol. 1998;  19 494-499
• 40 Samore M H, Venkataraman L, DeGirolami P C, Arbeit R D, Karchmer A W. Clinical and molecular epidemiology of sporadic and clustered cases of nosocomial Clostridium difficile diarrhea.  Am J Med. 1996;  100 32-40
• 41 Kist M, Bockemuhl J, Alecsic S. et al .Infektionen des Darms. [MiQ 9]. In: Mauch, Lüttiken and Gatermann, Hrsg Qualitätsstandards in der mikrobiologisch-infektiologischen Diagnostik. München, Jena; Urban & Fischer 2000:
• 42 Bidet P, Lalande V, Salauze B. et al . Comparison of PCR-ribotyping, arbitrarily primed PCR, and pulsed-field gel electrophoresis for typing Clostridium difficile.  J Clin Microbiol. 2000;  38 2484-2487
• 43 Rupnik M, Avesani V, Janc M, Eichel-Streiber C, Delmee M. A novel toxinotyping scheme and correlation of toxinotypes with serogroups of Clostridium difficile isolates.  J Clin Microbiol. 1998;  36 2240-2247
• 44 Olson M M, Shanholtzer C J, Lee Jr J T, Gerding D N. Ten years of prospective Clostridium difficile-associated disease surveillance and treatment at the Minneapolis VA Medical Center, 1982 - 1991.  Infect Control Hosp Epidemiol. 1994;  15 371-381
• 45 Musher D M, Aslam S, Logan N. et al . Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole.  Clin Infect Dis. 2005;  40 1586-1590
• 46 Bricker E, Garg R, Nelson R, Loza A, Novak T, Hansen J. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults.  Cochrane Database Syst Rev. 2005;  CD004610
• 47 Teasley D G, Gerding D N, Olson M M. et al . Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium-difficile-associated diarrhoea and colitis.  Lancet. 1983;  2 1043-1046
• 48 Wenisch C, Parschalk B, Hasenhundl M, Hirschl A M, Graninger W. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea.  Clin Infect Dis. 1996;  22 813-818
• 49 McFarland L V, Elmer G W, Surawicz C M. Breaking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease.  Am J Gastroenterol. 2002;  97 1769-1775
• 50 Bartlett J G. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease.  Ann Intern Med. 2006;  145 758-764
• 51 Wullt M, Odenholt I. A double-blind randomized controlled trial of fusidic acid and metronidazole for treatment of an initial episode of Clostridium difficile-associated diarrhoea.  J Antimicrob Chemother. 2004;  54 211-216
• 52 McFarland L V. Alternative treatments for Clostridium difficile disease: what really works?.  J Med Microbiol. 2005;  54 101-111
• 53 Munoz P, Bouza E, Cuenca-Estrella M. et al . Saccharomyces cerevisiae fungemia: an emerging infectious disease.  Clin Infect Dis. 2005;  40 1625-1634
• 54 Surawicz C M. Treatment of recurrent Clostridium difficile-associated disease.  Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2004;  1 32-38
• 55 Wilcox M H. Descriptive study of intravenous immunoglobulin for the treatment of recurrent Clostridium difficile diarrhoea.  J Antimicrob Chemother. 2004;  53 882-884
• 56 van Dissel J T, de Groot N, Hensgens C M. et al . Bovine antibody-enriched whey to aid in the prevention of a relapse of Clostridium difficile-associated diarrhoea: preclinical and preliminary clinical data.  J Med Microbiol. 2005;  54 197-205