Epidemiologie der primären Medikamentenresistenz bei chronisch HIV-Infizierten in Nordrhein-Westfalen 2001-2005

Zusammenfassung

Hintergrund und Fragestellung: Die primäre HIV-Medikamentenresistenz ist durch mutierte Viruspopulationen bei zuvor unbehandelten Patienten definiert. Sie ist von erheblicher epidemiologischer Bedeutung und kann zu einem reduzierten virologischen Erfolg der antiretroviralen Therapie (ART) führen. Die Prävalenz der primären HIV-Resistenz wurde in Nordrhein-Westfalen untersucht.

Patienten und Methodik: In einer prospektiven multizentrischen Studie wurde eine genotypische Resistenztestung bei chronisch infizierten, zuvor unbehandelten HIV-positiven Patienten vor Einleitung der ersten ART durchgeführt. Die Klassifikation der Mutationen erfolgte gemäß der Leitlinien der International AIDS Society USA und des Interpretationssystems geno2pheno^®.

Ergebnisse: Von Januar 2001 bis Dezember 2005 erhielten 831 Patienten eine Resistenztestung. 77,4 % waren Männer, das mittlere Alter betrug 39 Jahre (SD: 10,5), die mittlere Dauer der HIV-Diagnose 1,6 Jahre (SD: 3,4). 32,4 % der Patienten befanden sich im CDC-Stadium AIDS, die mittlere CD4-Zellzahl betrug 236 /µl (SD: 205), die mittlere Viruslast lag bei 206 855 c/ml (SD: 450 610). Resistenzmutationen wurden bei 75 Patienten gefunden (9,0 %; 95 %CI: 7,1 - 11,0). Nach Einschluss der Mutationen E44D und V118I zeigte sich in 99 Fällen eine Resistenz (11,9 %; 95 %CI: 9,7 - 14,1). 5,4 % der Untersuchten zeigten Mutationen im Hinblick auf die nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI; 95 %CI: 3,9 - 7,0), 3,0 % wiesen eine nicht-NRTI-assoziierte Resistenz (95 %CI: 1,8 - 4,2) und 2,4 % eine Proteasehemmer-assoziierte Resistenz auf (95 %CI: 1,4 - 3,4). Eine Zwei-Klassen-Resistenz wurde bei 0,8 % festgestellt (95 %CI: 0,2 - 1,5), eine Drei-Klassen-Resistenz bei 0,5 % (95 %CI: 0,01 - 1,0). Revertanten, die Indikatoren für frühere NRTI-Resistenz darstellen, wurden bei 3,9 % nachgewiesen (95 %CI: 2,5 - 5,2). Unter Berücksichtigung der Faktoren Alter, Geschlecht, Dauer der HIV-Diagnose, CDC-Stadium, CD4-Zellzahl, HI-Viruslast, HIV-Subtyp, ethnische Zugehörigkeit und Transmissionsgruppe konnte in uni- und multivariaten Analysen kein signifikanter Risikofaktor für eine primären HIV-Resistenz identifiziert werden.

Schlussfolgerung: Die Prävalenz der primären HIV-Medikamentenresistenz bei chronisch Infizierten in Nordrhein-Westfalen betrug rund 10 %. In den meisten Fällen wurden NRTI-assoziierte Mutationen gefunden. Risikofaktoren für eine Primärresistenz wurden nicht identifiziert. Aufgrund der Häufung der primären HIV-Resistenz und ihrem möglichen negativen Einfluss auf das Therapieansprechen sollte eine genotypische Resistenztestung als Routinemaßnahme vor Beginn der ersten ART erfolgen.

Summary

Background and objective: Primary HIV drug resistance, characterized by mutant virus strains in untreated HIV-infected persons, is of significant epidemiological significance. Primary resistance is associated with reduced efficacy of antiretroviral therapy (ART). We determined the prevalence of primary resistance in Nordrhein-Westfalen, Germany.

Patients and methods: Genotypic resistance testing was performed in a prospective multicenter study in chronically infected previously untreated HIV-positive patients before administration of first-line ART. Mutations were classified according to the International AIDS Society USA guidelines and the geno2pheno® interpretation tool.

Results: Between January 2001 and December 2005, resistance testing was performed in 831 patients. 77.4% were males, the mean age was 39 years (SD: 10.5). The mean duration of diagnosis of HIV infection was 1.6 years (SD: 3.4). 32.4% of patients were at CDC stage C, mean CD4 cell count was 236 /ml (SD: 205), and mean viral load was 206,855 copies/ml (SD: 450,610). In total, resistance-associated mutations were detected in 75 patients (9.0%; 95%CI, 7.1-11.0). After inclusion of mutations E44D and V118I, resistance was identified in 99 patients (11.9%; 95%CI, 9.7-14.1). 5.4% had mutations indicating nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) resistance (95%CI, 3.9-7.0), 3.0% had non-NRTI resistance (95%CI, 1.8-4.2), and 2.4% had protease inhibitor resistance (95%CI, 1.4-3.4), respectively. Two-class resistance was detected in 0.8% (95%CI, 0.2-1.5), three-class resistance in 0.5% (95%CI, 0.01-1.0). Mutations indicating revertant variants of resistant strains were found in 3.9% (95%CI, 2.5-5.2). Considering the variables age, gender, time since diagnosis, CDC stage, CD4 cell count, viral load, HIV subtype, ethnic origin, and HIV transmission group, no significant risk factor for the presence of primary resistance was demonstrated in univariate and mutlivariate analyses.

Conclusion: The prevalence of primary resistant virus strains was about 10% in chronically infected ART-naive HIV-patients in the largest federal state of Germany. The majority of these patients had NRTI-associated resistance. No risk factor for the presence of primary drug resistance was identified. Because of the high prevalence and the possible impact on efficacy of drug treatment, routine genotypic resistance testing should be performed in untreated HIV-positive patients before administration of first-line ART.

AIDS - HIV-Infektion - genotypische Resistenztestung - HAART

AIDS - HIV-infection - genotypic resistance testing - HAART

Literatur

• 1 Bartlett J A, DeMasi R, Quinn J. et al . Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral naïve HIV-1 infected adults.  AIDS. 2001;  15 1369-1377
• 2 Beerenwinkel N, Däumer M, Oette M. et al . Geno2pheno: Estimating phenotypic drug resistance from HIV-1 genotypes.  Nucleic Acids Res. 2003;  31 3850-3855
• 3 Borroto-Esoda K. et al .Baseline genotype as a predictor of virological failure in patients receiving Emtricitabine once daily or Stavudine twice daily in combination with Didanosine and Efavirenz. San Francisco, 08.-11.02.2004, Abs 672 11. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
• 4 Chaix M L. et al . Sub-optimal response to HAART in patients treated at time of primary HIV-1 infection and infected with HIV resistant strains. 14. International HIV Drug Resistance Workshop. Québec, 07.-11.06.2005, Abs 114.  Antiviral Ther. 2005;  10 S127
• 5 Chaix M L, Deschamps D, Harzic M. et al . Stable prevalence of genotypic drug resistance mutations but increase in non-B virus among patients with primary HIV-1 infection in France.  AIDS. 2003;  17 2635-2643
• 6 Chan K CW, Galli R A, Montaner J SG. et al . Prolonged retention of drug resistance mutations and rapid disease progression in the absence of therapy after primary HIV infection.  AIDS. 2003;  17 1256-1258
• 7 de Luca A, Cozzi-Lepri A, Perno C F. et al . Variability in the interpretation of transmitted genotypic HIV-1 drug resistance and prediction of virological outcomes of the initial HAART by distinct systems.  Antiviral Ther. 2004;  9 743-752
• 8 de Mendoza C. Mutations at codon 215: The silent threat.  AIDS Rev. 2001;  3 50-51
• 9 Erice A, Mayers D L, Strike D G. et al . Brief report: Primary infection with zidovudine-resistant human immunodeficiency virus type 1.  New Engl J Med. 1993;  328 1163-1165
• 10 Gemeinsamer Bundesausschuss . Beschluss über eine Änderung der Richtlinie zur Bewertung medizinischer Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (BUB-Richtlinie) in Anlage A „Anerkannte Untersuchungs- und Behandlungsmethoden” vom 20. September 2005.  Dtsch Ärztebl. 2005;  102 A3618
• 11 Grant R M, Hecht F N, Warmerdam M. et al . Time trends in primary HIV-1 drug resistance among recently infected persons.  JAMA. 2002;  288 181-188
• 12 Hogg R S, Bangsberg D, Alexander C. et al .Drug resistance is associated with an increased risk of death in patients first starting HAART. 12. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston 22.02.-25.02.05, Abs 712
• 13 Johnson J A, Li J -F, Wei X. et al . Baseline detection of low-frequency drug resistance-associated mutations is strongly associated with virological failure in previously antiretroviral-naive HIV-1-infected persons. 15. International HIV Drug Resistance Workshop. Sitges, 13.06.-17.06.2006, Abs 69.  Antivir Ther. 2006;  11 S79
• 14 Johnson J A, Li J -F, Brant A. et al .Sensitive drug resistnace testing reveals a greater prevalence of transmitted multi-drug-resistant HIV-1 than previously estimated. 13. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Denver, 05.02.-08.02.2006
• 15 Johnson V A, Brun-Vézinet F, Clotet B. et al . Drug resistance mutations in HIV-1.  Top HIV Med. 2003;  11 215-221 , http://www.iasusa.org/pub/topics/2003/issue6/215.pdf. Zugang am 17.08.2005
• 16 Kücherer C, Poggensee G, Somgyi S. et al .Transmission and persistence of primary resistant HIV in Germany: HIV-1 Seroconverter Study of the Robert Koch-Institute. 3. European HIV Resistance Workshop, Athen 20.03.-01.04.2005, Abs 1.10
• 17 Little S J, Holte S, Routy J -P. et al . Antiretroviral drug resistance among patients recently infected with HIV.  New Engl J Med. 2002;  347 385-394
• 18 Metzner K J, Rauch P, Walter H. et al . Detection of minor populations of drug-resistant HIV-1 in acute seroconverters.  AIDS. 2005;  19 1819-1825
• 19 McColl D. et al .Lack of resistance to tenofovir at week 48 and impact of baseline resistance mutations on treatment response in study 934. 3. IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. Rio de Janeiro, 24.07.-27.07.2005, Abs TuPp0305
• 20 Oette M, Kaiser R, Däumer M. et al . Primary HIV drug resistance and efficacy of first-line antiretroviral therapy guided by resistance testing.  J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;  41 573-581
• 21 Oette M, Kaiser R, Däumer M. et al . Primary drug-resistance in HIV-positive patients on initiation of first-line antiretroviral therapy in Germany.  Eur J Med Res. 2004;  9 273-278
• 22 Pao D, Andrady U, Clarke J. et al . Long-term persistence of primary genotypic resistance after HIV-1 seroconversion.  J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;  37 1570-1573
• 23 Perno C F, Cozzi-Lepri A, Balotta C. et al . Low prevalence of primary mutations associated with drug resistance in antiviral-naive patients at therapy initiation.  AIDS. 2002;  16 619-624
• 24 Robert Koch-Institut (RKI) .Epidemiol Bull.12.04.2005
• 25 Saag M S, Cahn P, Raffi F. et al . Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naïve patients: A randomized trial.  JAMA. 2004;  292 180-190
• 26 Sax P E, Islam R, Walensky R P. et al . Should resistance testing be performed for treatment-naive HIV-infected patients. A cost-effectiveness analysis.  Clin Infect Dis. 2005;  41 1316-1323
• 27 van de Vijver D AMC, Wensing A MJ, Asjo B. et al .Frequency of antiretroviral drug resistance associated mutations in sequences from treated individuals across Europe: the CAPTURE study. 3. European HIV Drug Resistance Workshop, Athen 30.03 - 01.04.05, Abs 2
• 28 Van Vaerenbergh K, Debaisieux L, De Cabooter N. et al . Prevalence of genotypic resistance among antiretroviral drug-naïve HIV-1-infected patients in Belgium.  Antiviral Ther. 2001;  6 63-70
• 29 Vandamme A -M, Sönnerborg A, Ait-Khaled M. et al . Updated European recommendations fort he clinical use of HIV drug resistance testing.  Antivir Ther. 2004;  9 829-848
• 30 Verbiest W, Brown S, Cohen C. et al . Prevalence of HIV-1 drug resistance in antiretroviral-naïve patients: A prospective study.  AIDS. 2001;  15 647-650
• 31 Violin M, Cozzi-Lepri A, Velleca R. et al . Risk of failure in patients with 215 HIV-1 revertants starting their first thymidine analog-containing highly active antiretroviral therapy.  AIDS. 2004;  18 227-235
• 32 Violin M, Forbici F, Cozzi-Lepri A. et al . Primary HIV-1 resistance in recently and chronically infected individuals of the Italian Cohort Naive for Antiretrovirals.  J Biol Regul Homeost Agents. 2002;  16 37-43
• 33 Wensing A MJ, van de Vijver D A, Anngarano G. et al . Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: Implications for clinical management.  J Infect Dis. 2005;  192 958-966
• 34 Zaccarelli M, Tozzi V, Lorenzini P. et al . Multiple drug class-wide resistance is associated with poorer survival after treatment failure in a cohort of HIV-infected patients.  AIDS. 2005;  19 1081-1089