Morbus Fabry: Demografische Übersicht seit Einführung der Enzymersatztherapie

Zusammenfassung

Hintergrund und Fragestellung: M. Fabry ist eine seltene, X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit. Im progressiven Verlauf kommt es zu multiplen Organschädigungen, z.B. an Haut, Nerven, Niere und Herz. Dadurch wird nicht nur die Lebensqualität deutlich beeinträchtigt, sondern unbehandelt auch die Lebenserwartung verkürzt. Da M. Fabry selten ist und einen geringen Bekanntheitsgrad sowie eine hohe klinische Variabilität besitzt, wird er oft nicht bzw. verspätet diagnostiziert. Seit 2001 ist die Enzymersatztherapie (EET) eine Option zur kausalen Behandlung des M. Fabry. Ziel der Untersuchung war die Analyse von Demografie und klinischer Ausprägung der Erkrankung.

Patienten und Methoden: In der Fabry Outcome Survey (FOS), einer europäischen Datenbank zur klinischen Verlaufsdokumentation von M. Fabry, wurden die Daten von 262 Patienten,130 Männer und 132 Frauen (mittleres Alter: 37,5 und 34 Jahre bei Eintritt in FOS), aus Deutschland, der Schweiz und Österreich berücksichtigt.

Ergebnisse: Typische Symptome, wie Akroparästhesien, Gelenkschmerzen, Hypohidrosis, Fieber und Angiokeratome, treten schon im frühen Kindesalter (mittel: 9 Jahre) auf. Bei männlichen Patienten manifestieren sich die Symptome signifikant früher als bei weiblichen. Das Intervall vom Auftreten erster Symptome bis zur Diagnosestellung beträgt etwa 15 Jahre. Der Schweregrad der klinischen Ausprägung korreliert, gemessen am FOS-Mainz Severity Score Index (MSSI), signifikant mit dem Lebensalter (p = 0,0001). Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei M. Fabry sind Beteiligungen der Nieren und des Herzens bei jeweils 75 % der Patienten. 171 Patienten (65,3 %, davon 92 Männer, 79 Frauen) werden derzeit kontinuierlich mit einer Enzymersatztherapie (EET) mit Agalsidase-alfa behandelt. Dies entspricht 70,8 % aller männlichen und 59,8 % aller weiblichen Patienten der FOS.

Folgerung: Für Prognose und Lebensqualität ist es von großer Bedeutung, dass M. Fabry möglichst frühzeitig diagnostiziert und noch vor einer irreversiblen Organschädigung adäquat behandelt wird. Bei idiopathischen klinischen Symptomen sollte auch an einen M. Fabry gedacht werden. Nationale sowie internationale Beobachtungsstudien wie FOS leisten einen wichtigen Beitrag, um über diese heterogene Erkrankung weitere wichtige klinische Daten zu gewinnen.

Summary

Background and objective: Fabry's disease is a rare, X-chromosome linked recessive lysosomal storage disorder. In its course multiple organ damage occurs, e.g. in skin, nerves, kidneys and heart. The disease not only markedly impairs the quality of life but also shortens life expectancy if untreated. As it is a rare and not widely known disease with considerable variability of its symptoms it is often not or only belatedly diagnosed. Since 2001, enzyme replacement has become available as an option in the causal treatment. It was the aim of this study to analyse the demography and clinical expression of the disease.

Patients and methods: Data were obtained from the Fabry Outcome Survey (FOS), a Europe-wide data bank for the documentation of the disease's clinical course, on 262 patients (130 males, 132 females; mean age 37.5 and 34 years, respectively on entry in the FOS) in Germany, Switzerland and Austria.

Results: Typical symptoms - acroparesthesias, joint pain, hypohidrosis, fever and angiokeratoma - have their onset in childhood (mean age nine years). Symptoms start significantly earlier in males than females. The interval between onset of the first symptoms and establishment of the diagnosis is about 15 years. The severity of the clinical picture, as measured in the POS Mainz severity score index (MSSI), correlates significantly with the person's age (p = 0.0001). Main causes of morbidity and death in Fabry's disease are involvement of the kidneys or heart, the one or other occurring in 75% of patients. 171 patients (38 [65.3%]: 92 males, 79 females) are at present being continually treated with enzyme-replacement (ERT), agalsidase-a, i.e. 70.8% of all male and 59.8 of all female patients in the FOS.

Conclusions: It is of great importance for the prognosis and quality that Fabry's disease is diagnosed as early as possible and treated adequately before the onset of organ damage. If the listed symptoms by themselves remain unexplained, Fabry's disease should be considered in the differential diagnosis. National and international observational studies, such as the FOS, significantly contribute to gaining important clinical data on this heterogeneous disease.

Schlüsselwörter

Morbus Fabry - α-Galaktosidase A - Enzymersatztherapie - Fabry Outcome Survey

Key words

Fabry disease - α-Galaktosidase A - enzyme replacement therapy - Fabry Outcome Survey

Literatur

• 1 Beck M, Ricci R, Widmer U. et al . Fabry disease: overall effects of agalsidase alfa treatment.  Eur J Clin Invest. 2004;  34 838-844
• 2 Brady R O, Gal A E. et al . Enzymatic defect in Fabry’s disease. Ceramidetrihexosidase deficiency.  N Engl J Med. 1967;  276 1163-1167
• 3 Brady R O, Tallman J F, Johnson W G. et al . Replacement therapy for inherited enzyme deficiency. Use of purified ceramidetrihexosidase in Fabry’s disease.  N Engl J Med. 1973;  289 9-14
• 4 Desnick R J, Schuchman E H. Enzyme replacement and enhancement therapies: lessons from lysosomal disorders.  Nat Rev Genet. 2002;  3 954-966
• 5 Eng C M, Guffon N, Wilcox W R. et al . Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A - replacement therapy in Fabry’s disease.  N Engl J Med. 2001;  345 9-16
• 6 Galanos J, Nicholls K, Grigg L. et al . Clinical features of Fabry’s disease in Australian patients.  Intern Med J. 2002;  32 575-584
• 7 Guffon N. Clinical presentation in female patients with Fabry disease.  J Med Genet. 2003;  40 e38
• 8 K/DOQI . Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.  Am J Kidney Dis. 2002;  39 (2 Suppl 1) S1-266
• 9 Levey A S. Clinical practice. Nondiabetic kidney disease.  N Engl J Med. 2002;  347 1505-1511
• 10 MacDermot K D, Holmes A, Miners A H. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males.  J Med Genet. 2001;  38 750-760
• 11 MacDermot K D, Holmes A, Miners A H. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females.  J Med Genet. 2001;  38 769-775
• 12 Maier E M. et al . Disease manifestations and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease.  Acta Paediatr Suppl. 2006;  95 30-38
• 13 Mehta A, Ricci R, Widmer U. et al . Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey.  Eur J Clin Invest. 2004;  34 236-242
• 14 Mehta A, Beck M, Ricci R. et al . Fabry outcome survey: need for documentation of dermatological, ophthalmologic and psychiatric affections: authors’ reply.  Eur J Clin Invest. 2004;  34 517
• 15 Schiffmann R, Kopp J B, Austin H A. et al . Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial.  Jama. 2001;  285 2743-2749
• 16 Siamopoulos K C. Fabry disease: kidney involvement and enzyme replacement therapy.  Kidney Int. 2004;  65 744-753
• 17 Sunder-Plassmann G, Födiger M. Diagnosis of Fabry disease: the role of screening and case-finding studies. 1st ed Oxford, UK In: A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann (eds.): Fabry disease: Perspectives from 5 years of FOS 2006: 163-168
• 18 Whybra C, Kampmann C, Willers I. et al . Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes.  J Inherit Metab Dis. 2001;  24 715-724
• 19 Whybra C, Kampmann C, Krummenauer F. et al . The Mainz Severity Score Index: a new instrument for quantifying the Anderson-Fabry disease phenotype, and the response of patients to enzyme replacement therapy.  Clin Genet. 2004;  65 299-307