Aktuelle Aspekte der Grundlagenforschung

Die Entwicklung effektiver Therapieansätze zur kausalen Behandlung der Endometriose bedarf des Verständnisses ihrer Pathogenese und der pathophysiologischen Mechanismen. Zur Untersuchung dieser stehen neben in vitro Untersuchungen an Zelllinien und Primärkulturen auch einige Tiermodelle zur Verfügung, die sowohl für die Grundlagenforschung als auch zur Testung neuer Therapieansätze sich bewährt haben (Übersichtsartikel: Grümmer 2006). In den letzten Jahren sind zahlreiche Gene detektiert worden, die im Zusammenhang mit der Entstehung und Persistenz endometrialer Läsionen stehen. Wir konnten mittels Microarray-Technologie ein pro-angiogenes Kandidatengen CYR61 identifizieren, das in eutopen Endometrien von Patientinnen mit Endometriose verstärkt exprimiert wird (Absenger et al. 2004). Interessanterweise zeigte dieses Protein der CCN Familie nochmals einen weiteren Anstieg in den ektopen Herden. Die CYR61 Dysregulation in eutopen Endometrien und in Läsionen haben wir an dem nicht-humanen Primatenmodell für Endometriose untersucht (Gashaw et al. 2006). Es konnte gezeigt werden, dass die CYR61 mRNA Expression im eutopen Endometrium bereits einen Monat nach Induktion einer Endometriose signifikant anstieg. Dieser Anstieg von CYR61 lieferte den ersten Beweis für einen Rückkopplungsmechanismus von den endometriotischen Läsionen auf die Genexpression des eutopen Endometriums. Parakrine Signalwege, induziert durch eine inflammatorische Reaktion auf die ektope Läsion, möglicherweise über Cytokine wie Interleukin IL1, TNFα oder Prostaglandine (z.B. PGE2) können hierbei eine bedeutende Rolle spielen. In vitro Untersuchungen an humanen endometrialen Epithelzellen unterstützen die Theorie, da diese Faktoren die CYR61 mRNA Expression sowie seine Sekretion steigern können. Wie wir in dem Primatennmodell zeigen konnten, korreliert die CYR61 Transkriptmenge mit der Angiogenese in den endometriotischen Läsionen, ein weiterer Hinweis darauf, dass das sezernierte Protein and der Persistenz der Läsionen durch eine Verstärkung der Gefäßbildung wirkt. Diese Annahme wird dadurch unterstützt, dass die CYR61 Sekretion über die Stabilisierung von HIF1 alpha unter Hypoxie zunimmt. Transplantation humaner endometrialer Fragmente in die Nacktmaus (Grümmer et al. 2001) zeigten, dass Antiöstrogene die Expression von CYR61 Transkripten im ektopen Endometrium signifikant inhibierten. Inzwischen konnten wir einen ähnlichen, lokalen Effekt auf CYR61 und VEGF A mRNA Expression am Biopsiematerial von Patientinnen mit Endometriose beobachten, die mit Enantone™ (Leuprorelin), einem LHRH-Agonist, behandelt wurden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die hormonelle Inhibierung lokal die Expression angiogener Faktoren in den Herden hemmt. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass eine erhöhte Expression angiogener Faktoren wie CYR61 in Endometriose die Entstehung und Persistenz der endometriotischen Herde an ektopen Stellen unterstützen und auf diese Weise zum chronischen Verlauf der Erkrankung beitragen kann und die signifikante Hemmung von CYR61 einen möglichen therapeutischen Ansatz bietet.

Referenzen: Absenger Y, Hess-Stumpp H, Kreft B, Kratzschmar J, Haendler B, Schutze N, Regidor PA and Winterhager E (2004) Cyr61, a deregulated gene in endometriosis. Mol Hum Reprod 10:399–407. Gashaw I, Hastings JM, Jackson K, Winterhager E and Fazleabas AT (2006) Induced Endometriosis in the Baboon (Papio anubis) Increases the Expression of the Proangiogenic Factor CYR61 (CCN1) in Eutopic and Ectopic Endometria. Biol Reprod 74:1060–1066. Grummer R (2006) Animal models in endometriosis research. Hum Reprod Update 12:641–649. Grümmer R, Schwarzer F, Bainczyk K, Hess-Stumpp H, Regidor PA, Schindler AE and Winterhager E (2001) Peritoneal endometriosis: validation of an in-vivo model. Hum Reprod 16:1736–1743.