Abstract
The spectrum of action of flupirtine includes analgesic, muscle-relaxant and neuroprotective properties. The substance's mechanism of action has yet to be fully explained. Over the past few years, however, evidence has accumulated that flupirtine interacts with the glutamatergic N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor. Although it was not possible to demonstrate a direct effect on the NMDA receptor, all of the findings pointed to an indirect influence on the NMDA receptor in the sense of a functional NMDA antagonism. It was thus postulated that a site of action "up- or downstream" of the NMDA receptor is influenced. Such a site of action proved to be the G-protein-activated inwardly rectifying K+ channels (GIRK), the opening of which leads to a stabilisation of the resting membrane potential of neuronal cells and thus causes an indirect inhibition of the NMDA receptor. At therapeutically relevant concentrations, flupirtine is a neuronal potassium channel opener. This mechanism may explain the spectrum of action of flupirtine. Selective neuronal potassium channel opening (SNEPCO) thus proves to be a new principle of action, making flupirtine the prototype of a new substance class with analgesic, muscle-relaxant and neuroprotective properties. The experimental basis for this working hypothesis and the resulting model concepts are presented from the perspective of a four-stage approach.
Zusammenfassung
Das Wirkspektrum von Flupirtin umfaßt analgetische, muskelentspannende und neuroprotektive Eigenschaften. Der Wirkmechanismus der Substanz war bislang unzureichend bekannt. In den letzten Jahren verdichteten sich jedoch Hinweise auf eine Interaktion von Flupirtin mit dem glutamatergen N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor. Obwohl eine direkte Wirkung am NMDA-Rezeptor nicht nachweisbar war. sprachen alle Befunde für eine indirekte Beeinflussung des NMDA-Rezeptors im Sinne eines funktionellen NMDA-Antagonismus. Es wurde somit postuliert, daß ein Wirkort ,,up- oder downstream" vom NMDA-Rezeptor beeinflußt wird. Als solcher erwiesen sich die G-Protein gesteuerten einwärts gleichrichtenden K"-Kanale (GIRK), deren Öffnung zu einer Stabilisierung des Ruhemembranpotentials neuronaler Zellen führt und dadurch eine indirekte Hemmung des NMDA-Rezeptors bewirkt. Flupirtin ist in therapeutisch relevanten Konzentrationen ein neuronaler K'-Kanalöffner (neuronal potassium Channel opener). Dieser Mechanismus vermag das Wirkspektrum von Flupirtin zu erklären. Damit erweist sich die selektive neuronale K+-Kanaloffnung (SNEPCO) als ein neues Wirkprinzip und Flupirtin als Prototyp einer neuen Substanzklasse mit analgetischen, muskelrelaxierenden und neuroprotektiven Eigenschaften. Die experimentellen Grundlagen dieser Arbeitshypothese und der daraus resultierenden Modellvorstellungen werden in einer vierstufigen Betrachtungsebene vorgestellt.
