4-Chlor-m-Cresol induziert Kontrakturen an Skelettmuskelpräparaten von Patienten mit Disposition zu maligner Hyperthermie

Zusammenfassung

Ziel: Der Konservierungsstoff 4-Chloro-m-Cresol (4-CmC) induziert Kontrakturen an Skelettmuskelpräparaten von Patienten mit Disposition zu maligner Hyperthermie (MH). Als Ursache wird ein Defekt des Ryanodin-Rezeptors des sarkoplasmatischen Retikulums vermutet. Es konnte gezeigt werden, daß 4-CmC ein potenter Aktivator der Ryanodin-Rezeptor-vermittelten Ca²⁺-Freisetzung ist. In der vorliegenden Studie wurde daher geprüft, welche Effekte 4-CmC bei der Untersuchung menschlicher Muskelpräparate von MH-Anlageträgern (MHS) und Nichtanlageträgern (MHN) entwickelt, und ob durch unterschiedliche Konzentrationen von 4-CmC eine bessere Diskriminierung zwischen MHS und MHN erzielt werden kann. Methodik: In der prospektiven Studie wurden 40 Patienten mit dem Verdacht auf eine Veranlagung zu MH mit dem Invitro-Kontrakturtest (IVKT) in die diagnostischen Kategorien MHS und MHN eingeteilt. Anschließend wurden die Effekte von 4-CmC an verbliebenen, vitalen Muskelpräparaten untersucht. Ergebnisse: Die kumulative Gabe (25, 50, 75, 100, 150 und 200 μmol/l) von 4-CmC bewirkte konzentrationsabhängig eine Kontrakturentwicklung der Muskelpräparate. Die Kontrakturen entwickelten sich in der MHS-Cruppe (n = 17) schneller und waren signifikant stärker ausgeprägt als in der MHN-Gruppe (n = 23). Nach Bolusgabe von 50, 75 und 100 μmol/l 4-CmC entwickelten sich bei den MHS-Muskelpräparaten ausgeprägte Kontrakturen. In der MHN-Gruppe wurden hingegen nur nach Gabe von 100 μ mol/l 4-CmC Muskelkontrakturen registriert. Sämtliche Kontrakturniveaus nach Gabe von 100 μmol/l 4-CmC wurden in der MHS-Gruppe signifikant schneller erreicht als in der MHN-Gruppe. Es gab zwischen den Gruppen keine Überschneidungen der Einzelwerte. Schlußfolgerung: Die In-vitro-Kontrakturtestung mit 4-CmC führt einerseits zu einer eindeutigen Diskriminierung zwischen MHS- und MHN-Patienten und scheint eine spezifische MH-Diagnostik zu erlauben. Andererseits ist bislang noch nicht abschließend geklärt, ob 4-CmC eine MH-Triggerpotenz aufweist und somit bei MHS-Patienten kontraindiziert wäre. Da 4-CmC in vielen Handelspräparaten als Konservierungsstoff enthalten ist, ergibt sich möglicherweise ein hohes Gefährdungspotential für MH-Patienten. Zur Risikominimierung sollten daher bei Patienten mit MH-Disposition bis zum Abschluß weiterer Untersuchungen keine cresolhaltigen Arzneimittel Verwendung finden.

Summary

Purpose: 4-chloro-m-cresol (4-CmC), commonly used as preservative, has been shown to induce contractures in skeletal muscle specimens from individuals susceptible to malignant hyperthermia (MH). It has been suggested that a defect of the calcium release channel of the skeletal muscle sarcoplasmic reticulum (ryanodine receptor) in MH susceptible (MHS) patients could be responsible for this phenomenon. 4-CmC was found to be a potent activator of ryanodine receptor-mediated Ca²⁺ release. The aim of this study was to determine the in vitro effects of 4-CmC on muscle specimens from MHS and normal (MHN) patients, and whether contracture testing with different concentrations of 4-CmC could result in a more precise discrimination between MHS and MHN. Methods: In this prospective study muscle biopsies were obtained from 40 patients with clinical suspicion of MH. The patients were first classified by the in vitro contracture test (IVCT) according to the European MH protocol. After MH classification, surplus muscle specimens were subjected to the 4-CmC study. Results: Cumulative administration of 4-CmC (25, 50, 75, 100, 150, and 200 μmol/l) produced contractures in a concentration-dependent manner. However, contractures developed significantly earlier and were greater in MHS (n = 17) than in MHN specimens (n = 23). After bolus administration of 50, 75, and 100 μmol/l 14-CmC MHS specimens developed distinct muscle contractures. In contrast, in MHN specimens only 100 μmol/l 4-CmC produced contractures. All contracture levels following bolus administration of 100 μmol/l 4-CmC were attained significantly earlier in MHS than in MHN. There was no overlapping in the range of times between both groups. Conclusion: In vitro contracture testing with 4-CmC seems to be a specific method to distinguish between MHS and MHN patients. However, the question whether 4-CmC is an MH-triggering agent is not completely solved. 4-CmC is a preservative within a large number of commercially available preparations (e.g. insulin, hormones, etc.). Regarding the results of contracture testing with 4-CmC it has been suggested that 4-CmC possibly represents a high-risk agent for MHS individuals. To reduce the risk of MH in susceptible patients due to administration of chlorocresols, we recommend avoiding preparations containing the preservative 4-CmC.

Schlüsselwörter:

Maligne Hyperthermie - Halothan - Koffein - Cresol - Ryanodin-Rezeptor

Key words:

Malignant hyperthermia - Halothane - Coffeine -Cresol - Ryanodine receptor