Genetische Diagnostik, Klassifikation und klinische Krankheitsentitäten hereditärer Ataxien

Abstract

Hereditary ataxias are a heterogeneous group of neurodegenerative diseases. Neither the clinical features nor the findings at autopsy provide a satisfactory basis for the isolation of distinct categories and classification. Recently, several gene loci responsible for inherited ataxias have been identified. For several hereditary ataxias even the disease causing mutations have been described. These findings lead to a new classification of the inherited ataxias based on genotypes rather than pathology or phenotypes. Such a classification will potentially gain wide acceptance since it derives from the molecular genetic cause of the diseases.

Furthermore, recent advances in molecular biology improved the understanding of the clinical variability of hereditary ataxias that occurs even within the same family. All forms of progressive dominant ataxias are most likely caused by the same type of mutation: an unstable and expanded trinucleotide repeat. The repeat expansion is moderate in patients with later onset and mild progression but is extensive in juvenile cases with a more rapid course of the disease. Furthermore, the extent of the expansion seems to be at least partially responsible for the development of different phenotypes.

The identification of gene loci and mutations allows reliable diagnosis even at a presymptomatic or prenatal stage for an increasing number of inherited ataxias. Although molecular genetics has improved the diagnosis and understanding considerably, for most forms of hereditary ataxias a causal therapy is still missing. Therefore, it is essential that presymptomatic analysis s always performed according to the international guidelines. They include genetic counselling by a team of experienced neurologists, geneticists, psychologists and social workers.

Zusammenfassung

Die hereditären Ataxien sind heterogene neurodegenerative Erkrankungen, deren Klassifikation lange umstritten ist, da weder pathoanatomische noch klinische Kriterien Krankheitsentitäten ausreichend definieren konnten. Durch Fortschritte in der Molekulargenetik wurden in letzter Zeit für viele Unterformen Genioki identifiziert und für einige Heredoataxien bereits die ursächlichen Mutationen aufgedeckt. Dies ermöglicht eine neue Klassifikation der Heredoataxien nach molekulargenetischen Gesichtspunkten, die im Gegensatz zu früheren Einteilungsversuchen Aussicht auf allgemeine Anerkennung hat, da sie von den Kausalfaktoren ausgeht.

Über die Klassifikation hinaus bietet die Molekulargenetik neue Verstehensmöglichkeiten für die große klinische Variabilität innerhalb einzelner Krankheitsbilder und selbst innerhalb einzelner Ataxiefamilien. So liegt wahrscheinlich allen dominant vererbten, chronisch progredienten Ataxieformen ein gemeinsamer Mutationstyp zugrunde, bei dem in dem jeweiligen Gen eine Trinukleotidsequenz verlängert ist. Eine geringergradige Verlängerung der Trinukleotidsequenz geht mit einem späteren Erkrankungsbeginn und einer langsameren Progredienz einher, wohingegen früh beginnende Formen mit rascherem Verlauf ausgedehntere Sequenzverlängerungen aufweisen. Auch die bei einigen Ataxieformen ausgeprägte Variabilität des Phänotyps ist teilweise durch unterschiedliche Längen der Trinukleotidsequenz zu erklären.

Die Kenntnis der Genorte und Mutationen eröffnet neue Möglichkeiten für die Diagnostik und Differentialdiagnostik der Heredoataxien. Auch ist in vielen Fällen bereits eine präsymptomatische und sogar pränatale Diagnostik möglich, die jedoch in Anbetracht der betroffenen Familien und der immer noch fehlenden kausalen Therapiemöglichkeiten strikt an eine genetische Beratung in einem Team aus erfahrenen Neurologen, Humangenetikern, Psychologen und Sozialpädagogen gebunden sein muß.