Abstract
Since 1990, many mutations in genes encoding ion channels have been discovered to cause disorders characterized by hyper- or hypoexcitability of skeletal muscle or the central nervous system (CNS): i) mutations in the muscle chloride channel gene lead to a loss or change of function of the channels and cause an abnormally low total chloride conductance resulting in hyperexcitability of the muscle fiber membrane in the dominant and recessive form of myotonia congenita; ii) numerous dominant point mutations in the gene encoding the muscle sodium channel α-subunit cause incomplete sodium channel inactivation. Dependent on the inactivation parameter altered and the degree of the gain of function induced by a given mutation, the muscle episodically becomes hyper- or hypoexcitable (i.e. stiff or weak), particularly in response to elevated serum potassium (potassium-aggravated myotonia, hyperkalemic periodic paralysis) or cold environment (paramyotonia congenita); iii) dominant point mutations in the gene coding for the muscle L-type calcium channel α1-subunit can cause episodes of muscle inexcitability (i.e. weakness), particularly in response to lowered serum potassium (hypokalemic periodic paralysis); despite the recently discovered etiology of the disease, the pathogenesis of the weakness is still unknown; iv) dominant mutations in a voltage-gated potassium channel expressed in the CNS cause episodic ataxia type I presumably by antagonizing repolarization of the cell membrane; v) dominant mutations in a neuronal calcium channel α-subunit may cause either episodic ataxia type II or familial hemiplegic migraine by a so far unknown pathomechanism; vi) the first mutation in an ion channel associated with an inherited form of epilepsy, nocturnal frontal lobe epilepsy, was found in the α4-subunit of a neuronal nicotinic acetylcholine receptor.
Zusammenfassung
Seit 1990 wurden viele Mutationen in lonenkanalgenen entdeckt, die durch Über- oder Untererregbarkeit der Skelettmuskulatur oder des Zentralnervensystems (ZNS) charakterisierte Krankheiten verursachen: 1. Mutationen im muskulären Chloridkanalgen führen zu einem Funktionsverlust der Kanäle und damit zu einer abnorm niedrigen Chloridleitfähigkeit, die eine Übererregbarkeit der Muskelfasermembran bei der dominanten und rezessiven Form der Myotonia congenita hervorruft; 2. viele dominante Punktmutationen im Gen der muskulären Natriumkanal-α-Untereinheit verursachen eine inkomplette Natriumkanalinaktivierung. In Abhängigkeit von dem veränderten Inaktivierungsparameter und dem Grad der Funktionsänderung wird die Muskulatur episodisch über- oder untererregbar (d. h. steif oder schwach), besonders bei Erhöhung des Serumkaliumspiegels (Kalium-sensitive Myotonie und hyperkaliämische periodische Paralyse) oder in kalter Umgebung (Paramyotonia congenita); 3. dominante Punktmutationen im Gen der α1- Untereinheit des muskulären L-Typ-Kalziumkanals verursachen Episoden von Untererregbarkeit (d. h. Lähmungen), besonders bei Erniedrigung des Serumkaliumspiegels (hypokaliämische periodische Paralyse). Trotz der unlängst entdeckten Ätiologie der Erkrankung ist die Pathophysiologie der Lähmungen bisher ungeklärt; 4. dominante Mutationen in einem spannungsgesteuerten Kaliumkanal, der im ZNS exprimiert wird, verursachen die episodische Ataxie Typ I, wahrscheinlich durch Hemmung der Repolarisation der Zellmembran; 5. dominante Mutationen in einer neuronalen Kalziumkanal-α-Untereinheit können durch einen bisher unbekannten Pathomechanismus entweder die episodische Ataxie Typ II oder die familiäre hemiplegische Migräne hervorrufen; 6. die erste Mutation in einem lonenkanal, die mit einer hereditären Form von Epilepsie assoziiert ist, der nächtlichen Frontallappenepilepsie, wurde in der α4-Untereinheit eines neuronalen nikotinischen Azetylcholinrezeptors gefunden.
