Relevanz des Metabolismus der Membranphospholipide für die Alzheimer-Demenz

Abstract

We found a decreased activity of the enzyme phospholipase A₂ (PLA₂) in brain tissue from 23 patients with Alzheimer's disease (AD) compared to 20 non-demented controls. The decrement was more pronounced in patients with an early onset of disease and correlated significantly with higher counts of senile plaques and neurofibrillary tangles. Decreased PLA₂ activity may inhibit the secretion of the amyloid precursor protein (APP) and thus contribute to the formation of the β-amyloid peptide, the major component of the amyloid plaque in AD. Because PLA₂ activity is under genetic control, it is conceivable that the enzyme activity in the brain is related to the activity in blood cells. To test this assumption we investigated PLA₂ in platelet membranes from AD patients compared to healthy and psychiatric controls. Platelets are interesting peripheral models in AD research, because they contain and secrete APP. We determined the platelet PLA₂ activity in 16 patients with a "probable" AD (NINCDS-ADRDA criteria) as compared to 13 healthy controls and to 14 psychiatric patients with a major depression. There were no significant differences between the three groups regarding age and sex distribution. In the AD patients the cognitive performance was assessed with the CAMCOG and the Mini Mental State Exam (MMSE). The radioenzymatic assay for the determination of PLA₂ activity is described elsewhere. Platelet PLA₂ activity was significantly reduced in AD patients as compared to healthy (p < 0.03) and to psychiatric controls (p < 0.002). The reduction of the enzyme activity correlated with an early onset of the disease (r_s = .43, p<0,10) and with the cognitive impairment in the CAMCOG (r_s=.55, p>0,05). AD patients with a MMSE-score lower than 10 (median) showed significantly lower PLA₂ activity (11.8 ± 3.1) than patients with MMSE-score higher than 10 (16.2±4.6, p<0.05). These findings in platelets are in line with our previous results in brain tissue. In both studies decreased PLA₂ activity was related to a more severe form of AD (early onset, more cognitive impairment and higher number of plaques and tangles). Moreover, reduced platelet PLA₂ activity was specific for AD as compared to age-matched psychiatric controls. Further studies should clarify whether PLA₂ activity in platelets could be useful as a peripheral marker for a subgroup of AD.

Zusammenfassung

In den Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Demenz (AD) werden zahlreiche Ablagerungen von β-Amyloid-Peptiden gefunden. Diese als ,,senile Plaques" bezeichneten Veränderungen sind ein charakteristisches Merkmal der AD. Das β-Amyloid-Peptid (Aβ) entsteht durch die Abspaltung einer Gruppe von Aminosäuren aus der Sequenz des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP). Eine Störung der Metabolisierung und Sekretion des APPs führt zu einer verstärkten Bildung des Aβs. In mehreren Studien wurde gezeigt, daß Aβ neurotoxisch wirksam ist. Die Phospholipase A₂ (PLA₂), ein zentrales Enzym des Membranphospholipidstoffwechsels, beeinflußt entscheidend das Processing und die Sekretion des APPs. Wir untersuchten deshalb die PLA₂-Aktivität am Gehirngewebe von 23 AD-Patienten und 20 nichtdementen Kontrollpersonen. AD-Patienten zeigten im parietalen und frontalen Kortex eine signifikant niedrigere PLA₂-Aktivität im Vergleich zu den Kontrollpersonen. Eine geringere Enzymaktivität korrelierte signifikant mit einem früheren Beginn der Erkrankung, einer größeren Anzahl neurofibrillärer Tangles und seniler Plaques sowie einem jüngeren Sterbealter. Diese vorläufigen Befunde deuten auf einen Zusammenhang zwischen der erniedrigten PLA₂-Aktivität und dem Schweregrad der Erkrankung hin.

Da die Aktivität der PLA₂ genetisch determiniert ist, gingen wir der Frage nach, ob eine Erniedrigung der PLA₂-Aktivität auch in Blutzellen von AD-Patienten nachgewiesen werden kann. Da Thrombozyten APP enthalten und sezernieren, sind sie in der Alzheimer-Forschung als peripheres Modell neuronaler Prozesse von besonderem Interesse. Wir untersuchten die PLA₂-Aktivität in Thrombozyten von 16 AD-Patienten im Vergleich zu 13 gesunden und 14 psychiatrischen Kontrollen. Die Ergebnisse bestätigten weitestgehend unsere Befunde im Gehirn: Die PLA₂-Aktivität war signifikant erniedrigt in den Thrombozyten der AD-Patienten im Vergleich zu gesunden und psychiatrischen Kontrollen. Die Erniedrigung der PLA₂-Aktivität korrelierte mit einem früheren Erkrankungsbeginn und mit dem Ausmaß der kognitiven Störung. Anhand unserer vorläufigen Ergebnisse erscheint es uns angebracht, die Rolle der PLA₂ für die AD in weiteren Studien zu klären. Im wesentlichen sollten drei zentrale Fragen geprüft werden: 1. Läßt die Regulation des APP-Metabolismus durch die PLA₂ genauere Aussagen zur Differenzierung und zum Verlauf der AD zu? 2. Kann die Aktivität der PLA₂ zur Differenzierung zwischen der AD und der vaskulären Demenz beitragen? und 3. Kann die thrombozytäre PLA₂- Aktivität als Vulnerabilitätsmarker für eine Subgruppe der AD-Patienten dienen?