Pharmakotherapie beim kolorektalen Karzinom: Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den individuellen Patienten

Zusammenfassung

Randomisierte, kontrollierte Studien stellen die Basis dar für eine Evidenz-basierte Medizin sowie Leitlinien. Ein kritischer Faktor ist die externe Validität der Studien, d. h. die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den individuellen Patienten. Wesentliche Patientencharakteristika sind Alter, Geschlecht, Komorbidität und Komedikation. Etwa 70 % der Patienten mit kolorektalem Karzinom sind 70 Jahre und älter, in klinischen Studien zur Chemotherapie sind sie nur mit 14 bis 40 % in der Studienpopulation vertreten. Insbesondere im Alter zunehmende Erkrankungen des Herz / Kreislaufsystems, aber auch die höher eingeschätzte Sensibilität älterer Menschen verhindern den Einschluss dieser Population. Darüber finden geschlechtsspezifische Aspekte, z. B. Unterschiede in der Pharmakokinetik von 5-Fluorouracil, wenig Beachtung. Im Rahmen der Pharmakogenetik und -genomik wird eine Individualisierung der Therapie angestrebt, aber hierzu fehlen noch überzeugende Belege für die Chemotherapie beim kolorektalen Karzinom. Letztendlich muss fehlendes Wissen aus randomisierten Studien durch Daten aus Registern und einfachen Beobachtungsstudien ergänzt werden.

Abstract

Randomised, controlled clinical trials provide a valid foundation for evidence-based clinical guidelines. The representativeness of the patient population studied is one major aspect of external validity. With respect to the patient population enrolled in clinical trials studying the effects of chemotherapy in patients with colorectal cancer, older patients are significantly underrepresented, i. e., they represent between 14 and 40 % of the study population, but approximately 70 % of the population concerned. The major reasons for the exclusion of older patients are comorbidities and functional status. Moreover, gender differences in pharmacokinetics and therapeutic effects of 5-fluorouracil are usually not considered. Although individualisation of therapy by means of pharmacogenetics and pharmacogenomics may offer promising options, to date these methods are still not in routine use for colorectal cancer patients. Due to a lack of information about the relevant populations from randomised controlled trials, data from registries and observational trials are necessary to complement our knowledge.

Schlüsselwörter

Repräsentativität - Patientenpopulation - Lebensalter - Geschlecht - Pharmakogenetik

Key words

representativeness - study population - age - sex - pharmacogenetics

Literatur

• 1 Ananthakrishnan A N, Schellhase K G, Sparapani R A, Laud P W, Neuner J M. Disparities in colon cancer screening in the Medicare population.  Arch Intern Med. 2007;  167 258-264
• 2 Arbeitskreis Geriatrische Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V. . http://www.dgho.de/_cmsdata/_cache/cms_82.html
• 3 Balducci L, Extermann M. Cancer chemotherapy in the older patient: what the medical oncologist needs to know.  Cancer. 1997;  80 1317-1322
• 4 Canadian Task Force on the periodic health examination . The periodic health examination.  CMAJ. 1979;  121 1193-1254
• 5 Etienne M C, Lagrange J L, Dassonville O, Fleming R, Thyss A, Renee N et al. Population study of dihydropyrimidine dehydrogenase in cancer patients.  J Clin Oncol. 1994;  12 2248-2253
• 6 Fleming R A, Milano G, Thyss A, Etienne M C, Renee N, Schneider M, Demard F. Correlation between dihydropyrimidine dehydrogenase activity in peripheral mononuclear cells and systemic clearance of fluorouracil in cancer patients.  Cancer Res. 1992;  52 2899-2902
• 7 Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V., Robert-Koch-Institut (Hrsg). Krebs in Deutschland. Häufigkeiten und Trends. 5. aktualisierte Ausgabe, Saarbrücken 2006
• 8 Giacchetti S, Bjarnason G, Garufi C, Genet D, Iacobelli S et al. Phase III trial comparing 4-day chronomodulated therapy versus 2-day conventional delivery of Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin as first-line chemotherapy of metastatic colorectal cancer: The european organisation for research and treatment of cancer chronotherapy group.  J Clin Oncol. 2006;  24 3562-3569
• 9 Go R S, Frisby K A, Lee J A, Mathiason M A, Meyer C M et al. Clinical trial accrual among new cancer patients at a community-based cancer center.  Am Cancer Society. 2005;  106 426-433
• 10 Goldberg R M, Tabah-Fisch I, Bleiberg H, de Gramont A, Tournigand C et al. Pooled analysis of safety and efficacy of Oxaliplatin plus Fluorouracil / Leucovorin administerd bimonthly in elderly patients with colorectal cancer.  J Clin Oncol. 2006;  24 4085-4091
• 11 Gusella M, Crepaldi G, Barile C, Bononi A, Menon D, Toso S et al. Pharmacokinetic and demographic markers of 5-fluorouracil toxicity in 181 patients on adjuvant therapy for colorectal cancer.  Ann Oncol. 2006;  17 1656-1660
• 12 Hutchins L F, Unger J M, Crowley J J, Coltman C A, Albain K S. Underrepresentation of patients 65 years of age or older in cancer-treatment trials.  N Engl J Med. 1999;  341 2061-2067
• 13 Kimmick G G, Peterson B L, Kornblith A B, Mandelblatt J, Johnson J L et al. Improving accrual of older persons to cancer treatment trials: A randomized trial comparing an educational intervention with standard information: CALGB360001.  J Clin Oncol. 2005;  23 2201-2207
• 14 Lecomte T, Ferraz J M, Zinzindohoué F, Loriot M A, Tregouet D A et al. Thymidylate synthase gene polymorphism predicts toxicity in colorectal cancer patients receiving 5-fluorouracil-based chemotherapy.  Clin Cancer Res. 2004;  10 5880-5888
• 15 Lemmens V E, Janssen-Heijnen M L, Verheij C D, Houterman S, Repelaer van Driel O J, Coebergh J W. Co-morbidity leads to altered treatment and worse survival of elderly patients with colorectal cancer.  Br J Surg. 2005;  92 615-623
• 16 Lenzen-Schulte M. Niemand ist zu alt für eine onkologische Behandlung. DMW Report 2006 / 2007; 13-15
• 17 Lewis J H, Kilgore M L, Goldmann D P, Trimble L E, Kaplan R, Montello M J, Housman M G, Escarce J J. Participation of patients 65 years of age and older in cancer clinical trials.  J Clin Oncol. 2003;  21 1383-1389
• 18 Milano G, Etienne M C, Pierrefite V, Barberi-Heyob M, Deporte-Fety R et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency and fluorouracil-related toxicity.  Br J Cancer. 1999;  79 627-630
• 19 Ploylearmsaeng S, Fuhr U, Jetter A. How may anticancer chemotherapy with fluorouracil be individualised?.  Clin Pharmacokinet. 2006;  45 567-592
• 20 Regula J, Rupinski M, Kraszewska E, Polkowski M, Pachlewski J, Orlowska J et al. Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia.  N Engl J Med. 2006;  355 1863-1872
• 21 Rieder A, Lohff B. Gender Medizin. Geschlechtsspezifische Aspekte für die Klinische Praxis. Springer, Wien, New York 2004
• 22 Robert-Koch-Institut (Hrsg). Gesundheitsberichterstattung des Bundes. Gesundheit in Deutschland. Berlin 2006 http://www.rki.de/cln_049/nn_204 568/DE/Content/GBE/Gesundheitsberichterstattung/GesInDtld/gesundheitsbericht.html
• 23 Sargent D J, Goldberg R M, Jacobson S D, Macdonald J S, Labianca R et al. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients.  N Engl J Med. 2001;  345 1091-1097
• 24 Sloan J A, Goldberg R M, Sargent D J et al. Women experience greater toxicity with fluorouracil-based chemotherapy for colorectal cancer.  J Clin Oncol. 2002;  20 1491-1498
• 25 Smorenburg C H, Peters G J, Van Groeningen C J, Noordhuis P, Smid K et al. Phase II study of tailored chemotherapy for advanced colorectal cancer with either 5-Fluouracil and Leucovorin or Oxaliplatin and Irinotecan based on the expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase.  Ann Oncol. 2006;  17 35-42
• 26 Talarico L, Chen G, Pazdur R. Enrollment of elderly patients in clinical trials for cancer drug registration: A 7-year experience by the US Food and Drug Administration.  J Clin Oncol. 2004;  22 4626-4631
• 27 Tumorregister München . http://www.tumorregister-muenchen.de/
• 28 Vidaver R M, Lafleur B, Tong C, Bradshaw R, Marts S A. Women subjects in NIH-funded clinical research literature: lack of progress in both representation and analysis by sex.  J Womens Health Gend Based Med. 2000;  9 495-504
• 29 29. Versorgungsleitlinien: Programm für nationale Versorgungsleitlinien.  http://www.versorgungsleitlinien.de/glossar/glossar/appraisal
• 30 Willich S N. Randomisierte kontrollierte Studien - Pragmatische Ansätze erforderlich.  Deutsches Ärztebl. 2006;  103 2524-2530