Glitazone - Zuschrift Nr. 2

In dem in dieser Zeitschrift kürzlich erschienenen Artikel zum Stellenwert von Pioglitazon in der Diabetestherapie [3] stellen die Autoren unter Bezug auf die PROactive-Studie [2] fest: „In der einzigen abgeschlossenen kardiovaskulären Endpunktstudie konnte für Pioglitazon eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos gezeigt werden.” Diese Behauptung ist falsch. Die Reduktion der im primären Endpunkt dieser Studie zusammengefassten kardiovaskulären Ereignisse war statistisch nicht signifikant. Die Aussagekraft einer randomisierten klinischen Studie steht und fällt mit dem Einfluss einer Intervention auf den primären Endpunkt, für den die Studie konzipiert wurde. Wird für den primären Endpunkt keine statistische Signifikanz erreicht, kann nach den gültigen Regeln der Biostatistik keine Testung auf Signifikanz für einen sekundären Endpunkt erfolgen [4] [5]. Selbst wenn man diesen Grundsatz, wie in der PROactive-Studie geschehen, einfach ignoriert, steht man vor dem nächsten Problem, der Notwendigkeit einer Korrektur für multiple Tests [1] [6]. Auch darauf wurde in der PROactive-Studie ohne weitere Begründung verzichtet. Wenn man sich den in der Studie angegebenen unkorrigierten p-Wert von 0,027 für den sogenannten „primären sekundären” Endpunkt betrachtet, muss man kein Prophet sein, um vorherzusehen, dass die Signifikanz bei einer Korrektur für multiples Testen verloren ginge.

Was unter diesem Gesichtspunkt von der PROactive-Studie übrig bleibt, ist der Hinweis, dass Pioglitazon möglicherweise eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bewirkt. Zum Beweis dieser Aussage wäre eine weitere Studie erforderlich, bei der man tunlichst, den „primären sekundären” Endpunkt der PROactive-Studie als tatsächlichen primären Endpunkt wählen sollte. Außerdem wäre es sicherlich ratsam die Studiendauer zu verlängern.

Literatur

• 1 Bender R, Lange S, Ziegler A. Multiples Testen.  Dtsch Med Wochenschr. 2007;  132 Suppl 1 e26-29
• 2 Dormandy J A, Charbonnel B, Eckland D J. et al . Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.  Lancet. 2005;  366 1279-1289
• 3 Eckert S, Erdmann E, Lundershausen R. et al . Positionsbestimmung zum Stellenwert von Pioglitazon in der Diabetestherapie.  Dtsch Med Wochenschr. 2007;  132 2650-2653
• 4 Freemantle N. How well does the evidence on pioglitazone back up researchers’ claims for a reduction in macrovascular events?.  BMJ. 2005;  331 836-838
• 5 O’Neill R T. Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primary endpoint does not demonstrate clear statistical significance.  Control Clin Trials. 1997;  18 550-556
• 6 Proschan M A, Waclawiw M A. Practical guidelines for multiplicity adjustment in clinical trials.  Control Clin Trials. 2000;  21 527-539