Zusammenfassung
Ziel Mittelwert und Gleichförmigkeit der Dosierung von Suspensions-Augentropfen hängen wesentlich davon ab, wie gut der Wirkstoff vor der Anwendung durch Schütteln redi-spergiert wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, einen Beitrag zur den experimentellen und theoretischen Grundlagen einer reproduzierbaren und aussagekräftigen Methode zur Prüfung von Suspensions-Augentropfen und anderen medizinisch verwendeten Suspensionen zu leisten. Die Forderung, dass das Sediment, das sich bei diesen Zubereitungen während der Lagerung bildet, aufschüttelbar sein soll, findet sich zwar in den entsprechenden Monographien des Deutschen Arzneibuchs und anderer Pharmakopoen, eine entsprechende Prüfmethode fehlt aber bisher.
Materialien und Methoden Mit Hilfe eines Beschleunigungssensors wurden Schüttelprofile von 31 Probanden und 27 Patienten gemessen und mit denen eines pneumatischen Schüttelautomaten verglichen. Frequenz und Intensität der Schüttelvorgänge wurden durch Fourier-Analyse der Beschleunigungsprofile charakterisiert. Die Dosierungseinheitlichkeit einzelner Tropfen von Isoptodex® (0,1% Dexa-methason), Chibro-Amuno® 3 (1% Indometacin) und In-flanefran®-forte (1% Prednisolonacetat) wurde mit Hilfe des Schüttel- und Tropfautomaten an jeweils 4 Flaschen bis zur vollständigen Entleerung spektralphotometrisch untersucht. Die Probenahme erfolgte ca. 4 Wochen lang täglich in Intervallen von 3 × 4 h während des Tages und 1 × 12 h während der Nacht nach jeweils 6 Schüttelzyklen.
Ergebnisse Die Patienten schüttelten im Mittel mit deutlich niedrigerer Intensität als die Probanden, unterschieden sich aber von ihnen nur unwesentlich hinsichtlich der Schüttelfrequenz. Die Schüttelintensität des Automaten entsprach dem 67. Perzentil der Patienten und dem 18. Perzentil der Probanden. Sie lag damit für beide Gruppen so nahe am Zentralwert, dass ein Vergleich möglich ist. Bei Isoptodex® lag der Wirkstoffgehalt mit durchschnittlich 9,5 µg pro Tropfen nur bei 25% des bei vollständiger Redispergierung erwarteten Wertes und der Variationskoeffizient (CV) betrug 23%. Bei Chibro-Amuno® 3 entsprach der Wirkstoffgehalt pro Tropfen im Mittel 93% des Sollwertes, der CV war mit 34% sehr hoch. Bei Inflanefran®-forte lag der mittlere Gehalt bei 95% und der CV bei 9%. Mit Hilfe des Automaten kann der Wirkstoffgehalt jedes einzelnen Suspensionstropfens über den gesamten Entnahmezeitraum unter wohldefinierten Bedingungen untersucht werden. Unter den gewählten Bedingungen konnte der Sedimentkuchen, der sich bei Isopto-dex® gebildet hatte, nur zu einem geringen Anteil redispergiert werden, weshalb die Dosierung zu niedrig war. Eine ungleichförmige, aber im Mittel richtige Dosierung wurde bei Chibro-Amuno® 3 beobachtet. Lediglich bei Inflanefran®-forte wurde kein Mangel festgestellt.
Summary
Purpose In opthalmic suspensions, the mean dose and the uniformity of amounts administered in single drops depend upon the redispersibility of drug particles by shaking. The present article is a contribution to the development of the experimental and theoretical basis for a reproducible test, by which the dose uniformity of suspension eyedrops can be assessed under therapeutically relevant conditions. The requirement that suspension eyedrops and similar dosage forms should be redispersable after sedimentation upon storage is stated in the monographs on eyedrops of the German Pharmacopoeia and can be found in similar contexts in other pharmacopoeias. Until now, however, no corresponding test method has been specified.
Methods Shaking profiles were recorded in 31 subjects and 27 patients using an acceleration sensor. They were compared with the acceleration profile of a computer-controlled pneumatic shaker and sampler. Both frequency and intensity of the shaking action were quantified by Fourier analysis of the acceleration profiles. The drug content of single drops of Isopto-dex® (0,1% dexamethasone), Chibro-Amuno® 3 (1% indomethacin), and Inflanefran®-forte (1% prednisolone acetate) was assessed exhaustively in four 5-ml specimens of each ophthalmic suspension using the apparatus. The dose uniformity of single drops of suspension eyedrops was measured by UV -spectrophotometry for the entire contents of bottles. Four samples per day were drawn after six shaking cycles for approximately 4 weeks with three intervals of 4 h during daytime and 1 interval of 12 h during the night.
Results The shaking intensity of patients was lower than that of healthy subjects, while the frequency was similar for both groups. The intensity of the apparatus corresponds to the 67th percentile of the patients and to the 18th percentile of the healthy subjects. It was sufficiently close to the central values of both distributions to allow comparisons. For Isopto-dex®, the mean drug content of 9.5 ?g per drop amounted to only 25% of the value expected after complete redispersion, with a coefficient of variation (CV) of 23%. The mean value for Chibro-Amuno® 3 was 93% of the expected quantity of indomethacin with a CV of 34%, while the mean content of Inflanefran®-forte drops was 95% of the labelled dose with a CV as low as 9%.
Conclusion The drug content of single drops of ophthalmic suspensions can be studied under well-defined and reproducible conditions by means of a computer-controlled pneumatic shaking and sampling apparatus. Under the conditions prevailing in this study, the solidified sediment of Isopto-dex® was incompletely redispersed, so that doses were significantly too low. A variable dosing pattern with acceptable mean was observed for Chibro-Amuno® 3, while the results for Inflane-fran®-forte were fully satisfactory.
Schlüsselwörter
Suspensions-Augentropfen - Dosierungseinheitlichkeit - Schüttelintensität - Dexamethason - Indometacin - Prednisolonacetat
Key words
suspension eyedrops - dose uniformity - shaking intensity - dexamethasone - indomethacin - prednisolone acetate
