Expression und Funktion von PD-L1 beim akuten Ischämie/Reperfusionsschaden der Leber

PD-Ligand 1 (PD-L1, B7-H1) ist ein Mitglied der B7-Familie, das über seinen Rezeptor Programmed Death–1 (PD1) eine wichtige Rolle bei der Homöostase des Immunsystems spielt. Wir konnten kürzlich nachweisen, dass PD-L1 auch auf Hepatozyten exprimiert wird und durch die nach Interferonstimulation gesteigerte hepatozytäre PD-L1 Expression in aktivierten T-Zellen Apoptose induziert.

Ziel des Projektes war es, die Expression und Funktion von PD–1/PD-L1 in einem akuten hepatischen Schädigungsmodell zu analysieren.

Methoden und Ergebnisse: Hierfür wurde ein warmes Ischämie-Reperfusions-Modell (I/R) angewandt, bei dem durch intermittierende Abklemmung des arteriellen und venösen Zuflusses für 1h eine ca. 70%ige Hypoxie und somit oxidativer Stress induziert wurde. Verwendet wurden (a) PD1 defiziente (PD1-ko), (b) PD–1 transgene (PD1-trg), (c) PD-L1 defiziente (PD-L1-ko) sowie (d) wildtyp (wt)-Kontroll Mäuse. 6h nach I/R zeigten wt-Kontrollmäuse einen signifikanten Anstieg der hepatischen PD-L1 mRNA Expression und einen deutlichen Anstieg der Transaminasen. Bei PD1-trg Mäusen war der Transaminasenanstieg signifikant geringer, sowohl in PD1-ko als auch in PD-L1-ko Mäusen dagegen signifikant höher. PD1-ko und PD-L1-ko Mäuse zeigten auch vermehrte hepatische TNF Expression und histologisch vermehrte fokale Nekrosen und Leukozyteninfiltration. In PD1-trg Tieren waren Leberschädigung und TNF-Expression dagegen im Vgl. zu wt-Mäusen signifikant vermindert. Auf Kupfferzellen (KZ), die bei der I/R-Schädigung eine zentrale Rolle spielen, konnte PD1 Expression nachgewiesen werden. KZ, die nach IR aus PD1-ko Mäusen isoliert wurden, zeigten im Vgl. zu KZ aus IR/wt Mäusen signifikant vermehrte TNF und IL–1 Expression.

Zusammenfassung und Diskussion: PD-L1 wirkt bei akuter hepatischer Schädigung über PD–1 protektiv, u.a. durch Inhibierung der Aktivierung von Kupfferzellen. Die PD-L1/PD–1 Interaktion stellt somit ein interessantes therapeutisches Target dar. Zudem könnte die Höhe der PD-L1/PD–1 Expression im Transplantat Hinweise auf den zu erwartenden Ischämie/Reperfusions-Schaden z.B. bei LTX liefern und somit auch prognostisch genutzt werden.