Pharmakogenetik in der antihormonellen Therapie von Patientinnen mit einem Mammakarzinom

Zusammenfassung

Die Therapie von Patientinnen mit einem Mammakarzinom ist weiterhin eine Herausforderung. Für eine individuelle Therapie sind zuverlässige Prognose- und Prädiktivfaktoren erforderlich. Nahezu alle etablierten Prognose- und Prädiktivfaktoren basieren auf histopathologischen Eigenschaften des Tumors. Jedoch können auch vererbbare, genetische Variationen einen großen Einfluss auf Erkrankungsverlauf und die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Arzneimitteln haben. Genexpressionsprofile und genetische Veränderungen werden teilweise bereits eingesetzt, um Aussagen über die Prognose oder die Wirkweise von Medikamenten zu treffen. Kenntnisse der vererbbaren genetischen Variationen erlauben weiterhin, sowohl erwünschte als auch unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln vorherzusagen. Enzyme im Steroidmetabolismus unterliegen einer pharmakogenetischen Variabilität. So sind Polymorphismen im CYP(Cytochrom-)2D6-Gen eventuell mit einer verminderten Wirksamkeit von Tamoxifen assoziiert. In Bezug auf die Pharmakogenetik von Aromatasehemmern können Polymorphismen im CYP19A1-Gen einen Einfluss auf die peripheren Hormonspiegel und die Prognose von Patientinnen mit einer Mammakarzinomerkrankung haben. Eine Studie wies bereits die Assoziation eines Polymorphismus im CYP19A1-Gen mit einer verlängerten Zeit zur Progression (TTP) von Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom unter Therapie mit Letrozol nach. Aktuelle Studien (PreFace-TraFo-001 und IKP211) untersuchen, inwieweit verschiedene Genotypen eine unterschiedliche Effektivität einer Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer zeigen und ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil bei Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom aufweisen.

Abstract

The therapy of patients with breast cancer is still a challenge. Prognostic and predictive factors need to be identified in order to establish an individualized therapy. Recognized parameters are based on pathological characteristics of the tumour. Genetic variations can have an important influence on the course of disease and the efficacy and side effects of pharmaceuticals. In future, gene expression profiles could give reliable evidence about the prognosis. Genetic variations could also serve as predictive factor for clinical decisions. Pharmacogenetics assesses the pharmacodynamics and pharmacokinetics of drugs. The knowledge about genetic variations can provide the prediction of efficacy and side effects. It is known that enzymes of the steroid metabolism have numerous pharmacogenetic variations. There is evidence that polymorphisms in the CYP2D6 Gene might be associated with a decreased efficacy of tamoxifen that is equieffective to aromatase inhibitors. Concerning the pharmacogenetics of aromatase inhibition there are known polymorphisms of the CYP19A1 gene that are associated with altered peripheral sex hormone levels and altered prognosis in breast cancer patients. One study could even associate a polymorphism in the CYP19A1 gene with a prolonged time to progression in patients with metastatic breast cancer who have been treated with letrozole. Current studies analyse the influence of different genotypes on the efficacy and side effects of treatment with tamoxifen or aromatase inhibitors.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - Pharmakogenetik - Tamoxifen - Aromatasehemmer - Prädiktivfaktor - CYP2D6 - CYP19A1 - Letrozol

Key words

breast cancer - pharmacogenetics - tamoxifen - aromatase inhibitors - predictive factor - CYP2D6 - CYP19A1 - letrozole

Literatur

• 1 Clark G M. Prognostic and predictive factors. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S, Hrsg. Diseases of the breast. Philadelphia; Lippincott-Raven 1996: 461-485
• 2 McGuire W L. Breast Cancer Prognostic Factors Evaluation Guidelines.  J Natl Cancer Inst. 1991;  83 154-155
• 3 Lux M P, Fasching P A, Bani M. et al . Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom – ein Update. Teil II – Therapie, Früherkennung und Prophylaxe.  Geburtsh Frauenheilk. 2004;  64 1037-1051
• 4 Fasching P A, Lux M P, Bani M. et al . Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom – ein Update. Teil I – molekulare Grundlagen, Tumorrisikoberatung und Risikoberechnung.  Geburtsh Frauenheilk. 2004;  64 900-911
• 5 Lux M P, Bani M R, Fasching P A. et al . Die prophylaktische Chirurgie des Mamma- und Ovarialkarzinoms.  Chirurg. 2005;  76 1145-1154
• 6 Porter D E, Cohen B B, Wallace M R. et al . Breast cancer incidence, penetrance and survival in probable carriers of BRCA1 gene mutation in families linked to BRCA1 on chromosome 17q12-21.  Br J Surg. 1994;  81 1512-1515
• 7 Foulkes W D, Wong N, Brunet J S. et al . Germ-line BRCA1 mutation is an adverse prognostic factor in Ashkenazi Jewish women with breast cancer.  Clin Cancer Res. 1997;  3 2465-2469
• 8 Robson M, Levin D, Federici M. et al . Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutations.  J Natl Cancer Inst. 1999;  91 2112-2117
• 9 Stoppa-Lyonnet D, Ansquer Y, Dreyfus H. et al . Familial invasive breast cancers: worse outcome related to BRCA1-mutations.  J Clin Oncol. 2000;  18 4053-4059
• 10 Tassone P, Tagliaferri P, Perricelli A. et al . BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA1-defective HCC1937 human breast cancer cells.  Br J Cancer. 2003;  88 1285-1291
• 11 Lafarge S, Sylvain V, Ferrara M. et al . Inhibition of BRCA1 leads to increased chemoresistance to microtubule-interfering agents, an effect that involves the JNK pathway.  Oncogene. 2001;  20 6597-6606
• 12 Turner N, Tutt A, Ashworth A. Targeting the DNA repair defect of BRCA tumours.  Curr Opin Pharmacol. 2005;  5 388-393
• 13 Couzin J. Choices – and uncertainties – for women with BRCA mutations.  Science. 2003;  302 592
• 14 Farmer H, McCabe N, Lord C J. et al . Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.  Nature. 2005;  434 917-921
• 15 Bryant H E, Schultz N, Thomas H D. et al . Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase.  Nature. 2005;  434 913-917
• 16 Garber J. Breast cancer genetics: clues to tumor biology.  Breast. 2007;  16 S2
• 17 Hunter D J, Kraft P, Jacobs K B. et al . A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer.  Nat Genet. 2007;  39 870-874
• 18 Easton D F, Pooley K A, Dunning A M. et al. . Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci.  Nature. 2007;  447 1087-1093
• 19 Garcia-Closas M, Hall P, Nevanlinna H. et al. . Heterogeneity of breast cancer associations with five susceptibility loci by clinical and pathological characteristics.  PLoS Genet. 2008;  4 e1000054
• 20 Cuzick J, Powles T, Veronesi U. et al . Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials.  Lancet. 2003;  361 296-300
• 21 Regierer A C, Bolbrinker J, Possinger K. Individualisierung der systemischen Therapie beim Mammakarzinom.  Krebsmedizin. 2008;  17 134-137
• 22 Ramazzini B. De morbis artificium. 1700
• 23 Beatson G T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases.  Lancet. 1896;  104-107
• 24 Howell A. Development of endocrine therapy of breast cancer 1896–2006.  Geburtsh Frauenheilk. 2007;  67 595-601
• 25 Paik S, Shak S, Tang G. et al . A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer.  N Engl J Med. 2004;  351 2817-2826
• 26 Esteva F J, Sahin A A, Cristofanilli M. et al . Prognostic role of a multigene reverse transcriptase-PCR assay in patients with node-negative breast cancer not receiving adjuvant systemic therapy.  Clin Cancer Res. 2005;  11 3315-3319
• 27 Howell A, Cuzick J, Baum M. et al. . Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer.  Lancet. 2005;  365 60-62
• 28 Haynes B, Ghazoui Z, Anderson H. et al . Identification of molecular predictors of response of advanced breast cancer patients to aromatase inhibition.  Breast Cancer Res Treat. 2007;  106 (Suppl. 1) S93
• 29 Miller W R, Larionov A, Renshaw L. et al . Aromatase inhibitors – gene discovery.  J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;  106 130-142
• 30 Miller W R, Larionov A, Anderson T J. et al . Predicting response and resistance to endocrine therapy: profiling patients on aromatase inhibitors.  Cancer. 2008;  112 689-694
• 31 Stearns V, Johnson M D, Rae J M. et al . Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine.  J Natl Cancer Inst. 2003;  95 1758-1764
• 32 Desta Z, Ward B A, Soukhova N V. et al . Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6.  J Pharmacol Exp Ther. 2004;  310 1062-1075
• 33 Lim Y C, Desta Z, Flockhart D A. et al . Endoxifen (4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen) has anti-estrogenic effects in breast cancer cells with potency similar to 4-hydroxy-tamoxifen.  Cancer Chemother Pharmacol. 2005;  55 471-478
• 34 Goetz M P, Rae J M, Suman V J. et al . Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes.  J Clin Oncol. 2005;  23 9312-9318
• 35 Mortimer J E, Flatt S W, Parker B A. et al. . Tamoxifen, hot flashes and recurrence in breast cancer.  Breast Cancer Res Treat. 2008;  108 421-426
• 36 Schroth W, Antoniadou L, Fritz P. et al . Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes.  J Clin Oncol. 2007;  25 5187-5193
• 37 Punglia R S, Burstein H J, Winer E P. et al . Pharmacogenomic variation of CYP2D6 and the choice of optimal adjuvant endocrine therapy for postmenopausal breast cancer: A modeling analysis.  J Natl Cancer Inst. 2008;  100 642-648
• 38 Dunning A M, Dowsett M, Healey C S. et al . Polymorphisms associated with circulating sex hormone levels in postmenopausal women.  J Natl Cancer Inst. 2004;  96 936-945
• 39 Haiman C A, Dossus L, Setiawan V W. et al . Genetic variation at the CYP19A1 locus predicts circulating estrogen levels but not breast cancer risk in postmenopausal women.  Cancer Res. 2007;  67 1893-1897
• 40 Fasching P A, Loehberg C R, Strissel P L. et al . Single nucleotide polymorphisms of the aromatase gene (CYP19A1), HER2/neu status, and prognosis in breast cancer patients.  Breast Cancer Res Treat. 2008;  112 89-98
• 41 Long J R, Kataoka N, Shu X O. et al . Genetic polymorphisms of the CYP19A1 gene and breast cancer survival.  Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;  15 2115-2122
• 42 Colomer R, Monzo M, Tusquets I. et al . A single-nucleotide polymorphism in the aromatase gene is associated with the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole in advanced breast carcinoma.  Clin Cancer Res. 2008;  14 811-816