Abstract
Introduction: Postoperative application of non-steroidal antiphlogistic agents (such as indomethacin)
has proven successful in the prophylaxis of heterotopic ossifications after hip replacement.
However, recently animal experiments have shown at least temporarily an inhibitory
effect on osseous integration in non-cemented prostheses by these drugs. In clinical
routine there are no negative reports about a slower integration of prostheses after
using indomethacin. Methods: This study investigates whether there is a direct impact of indomethacin applied
in usual clinical dosages (3 times 50 milligrammes daily) on bone cells and their
progenitor cells which would explain the observed slow integration of the prosthesis.
To investigate this cultivated human in vitro osteoblasts and stromal bone marrow
cells were incubated with various added dosages of medications. Usual clinical dosages
achieve indomethacin tissue concentrations lower than 10 milligrammes per liter in
vivo. The investigation focused on the effect on proliferation and functional metabolism.
Results: Our results point towards a noticeable influence of tissue-equivalent indomethacin
concentrations of human osteoblasts and their progenitor cells as well as to an increased
synthesis of bone matrix protein osteocalcin. A significant reduction of protein and
collagen synthesis as well as reduction in the alkaline phosphatase activity was not
observed in tissue equivalent dosages. Conclusion: Temporary inhibiting effects on osseous integration in non-cemented prosthesis by
indomethacin could be caused by increase of osteocalcin expression. Osteocalcin is
known as a negative regulator of osteoneogenesis. Primary stability of the prosthesis
after implantation is necessary for stable integration.
Zusammenfassung
Fragestellung: Tierversuche haben gezeigt, daß die postoperative Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika
(z.B. Indometacin) das knöcherne Einwachsen nicht zementierter Prothesen zumindest
vorübergehend beeinträchtigt. Die vorliegende In-vitro-Studie untersucht, ob ein direkter
Einfluß von Indometacin in üblicher klinischer Dosierung (3 x 50 mg) auf humane Osteoblasten
und ihre Progenitoren besteht, da im klinischen Alltag bisher keine Belege für nachteilige
Ergebnisse vorliegen. Methodik: Humane Osteoblasten und stromale Knochenmarkzellen wurden kultiviert und mit ansteigenden
Medikamentendosierungen inkubiert. In vivo werden durch übliche klinische Indometacindosierung
Gewebekonzentrationen kleiner 10 mg/l erreicht. Untersucht wurde die Wirkung auf das
Proliferationsverhalten sowie den Funktionsstoffwechsel der Knochenzellen im Vergleich
zur Kontrollgruppe (keine Inkubation mit Indometacin). Ergebnisse: Unsere Resultate deuten darauf hin, daß gewebeäquivalente Indometacinkonzentrationen
einen Einfluß auf humane Osteoblasten und deren Vorläuferzellen haben. Es finden sich
Hinweise auf eine Stimulation der Proliferation von Osteoblasten und deren Progenitoren
sowie eine gesteigerte Synthese des Matrixproteins Osteocalcin. Eine signifikante
Reduktion der Protein- und Kollagensynthese sowie der alkalischen Phosphatase- Aktivität
besteht in gewebeäquivalenter Dosierung nicht. Schlußfolgerungen: Die nur kurzfristig verminderte Implantat-Knochen-Haftung könnte in einer Störung
des anabolen Knochenstoffwechsels begründet sein, was sich in einer signifikanten
Zunahme der spezifischen Osteocalcinexpression zeigt. Osteocalcin inhibiert als Negativ-Regulator
der Osteogenese vermutlich die kollagene Matrixablage. Entscheidend für das Einwachsen
der Prothese ist die Primärstabilität nach Implantation.