Selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer: Glaube, Hoffnung, Realität!

Abstract

All non-steroidal antiphlogistic/analgesic drugs (NSAIDs) are associated with ulcerations in the gastro-intestinal tract, kidney damage and impaired blood coagulation. At present, these effects are attributed to an inhibition of the ubiquitous, constitutively expressed enzyme cyclooxygenase-1 (COX-1). On the other hand, the production of proinflammatory prostaglandins in the inflamed tissue is believed to be controlled by an inducible isoform of the enzyme known as cyclooxygenase-2 (COX-2). On the basis of this concept, it is conceivable that selective inhibitors of COX-2 exert antiphlogistic/analgesic effects, but lack severe side effects on gastro-intestinal and kidney functions and blood coagulation. It is not surprising, that some therapeutically used NSAIDs are claimed by their manufacturers to be relatively non-toxic COX-2 inhibitors. However, new selective COX-2 inhibitors have been developed which are currently being explored in clinical trials. In recent years, investigations on the COX-1/COX-2 selectivity of NSAIDs were performed on human blood cells. In this system, NSAIDs are tested with respect to their inhibitory action on COX-1 in platelets and COX-2 in monocytes. COX-2 is expressed in monocytes after stimulation with lipopolysaccharide. On the basis of data obtained in several labs with the "human whole blood assay", there is convincing evidence that there is no selective inhibitor of COX-2 among the NSAIDs presently available. Some of these substances (diclofenac, meloxicam) might at best be regarded as "preferential" COX-2 inhibitors. Moreover, both of these drugs given in equipotent dosages appear to cause gastro-intestinal and coagulatory disturbances to a comparable extent. The prominent feature expected of the upcoming selective COX-2 inhibitors is a lack of gastro-intestinal damage. However, the selective COX-2 inhibitors may have other drawbacks. Surprisingly, so-called COX-1 knock out mice survive well, and develop indometacin-induced gastric ulcerations. In contrast, so-called COX-2 knock out mice show reduced viability, with severe kidney damage. Furthermore, it has now been demonstrated that COX-2 is expressed constitutively in the kidney as well as in parts of the central nervous system and numerous other organs. However, clinical trials with selective COX-2 inhibitors may indicate their clinical merits and possibly new therapeutical options.

Zusammenfassung

Alle nicht-steroidalen antiphlogistischen/ analgetischen Wirkstoffe (NSAIDs) provozieren bei einigen Patienten Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt, Nierenschäden und Störungen der Blutgerinnung. Diese Effekte werden zur Zeit auf die Hemmung des ubiquitär vorhandenen, konstitutiv exprimierten Enzyms Cyclooxygenase-1 (COX-1) zurückgeführt. Die Produktion der entzündungsrelevanten Prostaglandine im entzündeten Gewebe soll durch das induzierbare Enzym Cyclooxygenase- 2 (COX-2) geschehen. Nach diesem Konzept ist zu erwarten, daß selektive Hemmer der COX-2 antiphlogistisch/ analgetische Wirkungen haben, aber die gefürchteten Schäden im Magen-Darm-Trakt, in der Niere und bei der Blutgerinnung nicht aufweisen. So wird dann auch von verschiedenen Herstellern behauptet, ihr NSAID sei relativ atoxisch, da es nur die COX-2 relativ hemme. Andere haben in der letzten Zeit neue, selektive COX-2-Hemmer synthetisiert und sie in die klinische Prüfung gebracht. Untersuchungen von unterschiedlichen Autoren an humanen Blutzellen (humanes Vollblutassay), die entweder COX-1 (Blutplättchen) oder COX-2 (Monozyten nach Lipopolysaccharid-Stimulation) exprimieren, zeigen, daß alle in der Therapie befindlichen NSAIDs keine selektiven Hemmer der COX-2 sind. Man kann sie bestenfalls (Diclofenac, Meloxicam) als ,,präferentielle'' Hemmer der COX-2 bezeichnen. Dazu paßt, daß beide Wirkstoffe bei äquipotenter Dosierung etwa im vergleichbaren Umfang Magen-Darm-Schädigungen oder Blutgerinnungsstörungen auslösen können. Die sich zur Zeit in klinischer Erprobung befindlichen hochselektiven COX-2-Hemmer sollen nebenwirkungsärmer sein. Leider weisen experimentelle Untersuchungen aber darauf hin, daß auch sie vermutlich keine endgültige Lösung des Nebenwirkungsproblems bei erhaltener Wirksamkeit bringen. Sogenannte COX-1 -Knock-Out-Mäuse sind überraschenderweise recht lebensfähig und bekommen nach Indometacin-Gabe sogar Magenulcera. Die sogenannten COX-2-Knock-Out-Mäuse hingegen sind kaum lebensfähig und versterben früh an Nierenschäden. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, daß die COX-2 konstitutiv nicht nur in der Niere, sondern auch im Zentralnervensystem und zahlreichen anderen Organen vorhanden ist. Es wird also Aufgabe der Klinik sein, den Platz der wirklich spezifischen COX-2-Hemmer zu definieren.