Neoadjuvante Therapie des lokalisierten Osteosarkoms der Extremitäten

Abstract

Background: Owing to twenty years of multicentric interdisciplinary cooperation, the COSS group has been able to collect data on a large group of osteosarcoma patients treated by neoadjuvant therapy. This paper reviews results achieved in patients with localized extremity tumors.

Patients and Methods: Inclusion criteria: Registration into a completed neoadjuvant COSS-Study. Histologically confirmed, primary, localized, high-grade, central osteosarcoma of an extremity; age <40 years; no pretreatment; interval diagnosis to chemotherapy ≤3 weeks; no severe comorbidity. Chemotherapy: HD-methotrexate ±doxorubicin±cisplatin±ifosfamide ±BCD. Scheduled local therapy: Surgery.

Results: 925 evaluable patients from 101 institutions. Median age 15 years, m:f1.4:1. Primary site: femur 510, tibia 251, humerus 100, fibula 51, other 13. Tumor-size <1/3 of the involved bone 616, ≥1/3 304. Definitive surgery in 903/925 cases, 443 limb salvage procedures. Good response (>90% necrosis) in 469/806 (58.2%) evaluated tumors.

Median follow-up for surviving patients: 5.42 years. Actuarial survival after 5 and 10 years: 72.5% (95%-CI 69.3-75.7) and 66.3% (62.5-70.0), relapse-free 62.1% (58.7-65.4) and 59.4% (55.8-63.0). 683/925 alive (601 first remission), 242 deceased (212 tumor progression, 30 other causes). 66.2% (97.3%) of all relapses within 2 (5) years. Prognosis correlates with tumor-size (< vs. ≥ 1/3: 69.9% vs. 58.3% at 10 years) and -site (tibia: 74.2%, humerus: 54.5%) and -response (good vs. poor: 78.2% vs. 52.5%) (all p<0.01). Actuarial 10-year survival by response grading I-VI according to Salzer-Kuntschik 80.9%, 82.8%, 71.1%, 60.7%, 47.7%, 27.3%. COSS-studies with preoperative 4-drug therapy more efficacious than less aggressive protocols. No impact of doxorubicin scheduling (sequential: rapid vs. 48h-continuous infusion) or cisplatin scheduling (randomized: 5h vs. 72h-infusion) on prognosis detected.

Conclusions: Intensive multiagent chemotherapy and delayed surgery for localized extremity osteosarcoma led to excellent oncologic results in the COSS-studies. Tumorsize, -site, and -response as well as the intensity of upfront chemotherapy correlated with outcome. Giving coxorubicin and cisplatin by continuous infusions did not result in discernible prognostic disadvantages.

Zusammenfassung

Hintergrund: Dank über zwanzigjähriger multizentrischer interdisziplinärer Kooperation überblickt die COSS-Gruppe eine einzigartig große Gruppe neoadjuvant therapierter Osteosarkompatienten. Hier werden Ergebnisse der Patienten mit lokalisierten Extremitätentumoren dargestellt.

Patienten und Methode: Einschlußkriterien: Teilnehmer einer abgeschlossenen, neoadjuvanten COSS-Studie. Bioptisch gesichertes, primäres, lokalisiertes, hochmalignes, zentrales Osteosarkom einer Extremität; Alter < 40 Jahre; keine Vortherapie; Intervall Diagnose bis Chemotherapie ≤3 Wochen. Chemotherapie: HD-Methotrexat- ±Adriamycin±Cisplatin±Ifosfamid±BCD. Geplante Lokaltherapie: Operation.

Ergebnisse: 925 evaluierbare Patienten aus 101 Kliniken. Medianes Alter 15 Jahre, m: w 1,4:1. Ursprungsknochen: Femur 510, Tibia 251, Humerus 100, Fibula 51, andere 13. Tumorgröße < 1/3 des befallenen Knochens 616, ≥ 1/3 304. Definitive Tumoroperation bei 903/925 Patienten, davon 443 extremitätenerhaltend. Gutes Ansprechen (Tumordevitalisierung > 90%) bei 469/806 (58,2%) dahingehend evaluierten Osteosarkomen.

Mediane Nachbeobachtungszeit überlebender Patienten: 5,42 Jahre. Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren: 72,5% (95%-KI 69,3-75,7) und 66,3% (62,5-70,0), rezidivfrei 62,1% (58,7-65,4) und 59,4% (55,8-63,0). 683/925 lebend (601 erste Remission), 242 verstorben (212 Tumorprogression, 30 andere Ursachen). 66,2% (97,3%) der Rezidive innerhalb der ersten 2 (5) Jahre. Überlebenswahrscheinlichkeit korreliert mit Tumorgröße (< vs. ≥ 1/3: 69,9% vs. 58,3% nach 10 Jahren), -lokalisation (Tibia 74,2%, Humerus 54,5%) und -ansprechen (gut vs. schlecht: 78,1% vs. 52,5%) (jeweils p<0,01). 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom Regressionsgrad I-VI nach Salzer-Kuntschik 80,9%, 82,8%, 71,1%, 60,7%, 47,7%, 27,3%. Studien mit präoperativer 4-Komponenten-Therapie erfolgreicher als weniger intensive Protokolle. Kein Einfluß der Infusionsdauer von Adriamycin (sequentiell Kurz- vs. 48 h-Dauerinfusion) oder Cisplatin (randomisiert 5 h vs. 72 h-Infusion) auf die Prognose erkennbar.

Schlußfolgerung: Intensive Polychemotherapie im Verbund mit einer verzögerten Tumoroperation für Patienten mit lokalisierten Extremitätenosteosarkomen führte im Rahmen der COSS-Studien zu sehr guten onkologischen Resultaten. Tumorgröße, -lokalisation und -ansprechen sowie initiale Therapieintensität korrelierten mit der Prognose. Die Applikation von Adriamycin und Cisplatin als Dauerinfusion war nicht mit erkennbaren Wirkverlusten verbunden.

Key words

osteosarcoma - chemotherapy - neoadjuvant

Schlüsselwörter

Osteosarkom - Chemotherapie - neoadjuvant