Natürliche humane IgM-Antikörper in der Therapie des Neuroblastoms: Vorläufige Ergebnisse einer Phase I/II-Therapiestudie

Abstract

Background: Sera from healthy individuals contain natural IgM antibodies (anti-NB-Ab) cytotoxic to neuroblastoma (NB) cells. In contrast to healthy children the prevalence of anti-NB-Ab in sera of NB patients is low. Binding of anti-NB-Ab to the NB cell surface leads to activation of complement in vitro. In vivo the injection of the purified IgM fraction from a cytotoxic blood donor results in complete growth arrest of NB xenografts in nude rats. Preliminary results from a phase I/II study to evaluate the pharmacokinetics and side effects of a therapy with anti-NB-Ab are presented here.

Patients: Included in this study are patients with NB stage 4 according to INSS with relapse or non-responders to therapy according to the GPOH-NB-therapy protocol. The patients are negative for anti-NB-Ab and are older than one year.

Methods: The therapy is based on a complete exchange of the anti-NB-Ab negative patient serum against serum from an anti-NB-Ab positive ABO-compatible donor by means of plasmapheresis.

Results: Up to now, 14 cycles of plasmapheresis have been carried out in 6 NB patients. In 13 of 14 therapy cycles a significant increase in serum toxicity could be observed. Severe side effects have not been seen except a catheter associated thrombosis which was reversible under heparin treatment. After plasmapheresis, pain in the tumor site or regions of metastasis did occur regularly. In some cases temporary elevation of body temperature occurred. One patient had a reduced MIBG uptake after therapy. Tumor necrosis was observed in 2 patients. Three patients showed tumor progress.

Conclusion: Immunotherapy of NB in children by serum exchange using anti-NB-Ab positive ABO-compatible donor serum is feasible without major side effects and leads to a significant increase of serum toxicity against NB cells.

Zusammenfassung

Hintergrund: Seren gesunder Personen enthalten natürliche, zytotoxische IgM-Antikörper (anti-NB-Ak) gegen humane Neuroblastom(NB)-Zellen. Im Gegensatz zu gesunden Kindern ist im Serum von NB-Patienten nur gelegentlich eine anti-NB-Ak vermittelte zytotoxische Reaktivität gegenüber NB-Zellen nachweisbar. In vitro führt die Bindung der anti-NB-Ak an die Oberfläche von NB-Zellen zur Aktivierung der Komplementkaskade mit anschließender Zellyse. Bei NB-tragenden Nacktratten bewirkt die In-vivo-Injektion der aufgereinigten IgM-Fraktion anti-NB-Ak-positiver Blutspender einen Wachstumsstillstand der Xenograft-Tumoren. In dieser Arbeit werden erste Ergebnisse einer Phase I/II-Studie zur Evaluation der Pharmakokinetik und Verträglichkeit der anti-NB-Ak in der Therapie des NB vorgestellt.

Patienten: In die Studie aufgenommen werden Patienten mit Neuroblastom Stadium 4 nach INSS mit Rückfällen nach bzw. Nonresponder unter der Behandlung entsprechend dem Neuroblastom-Therapieprotokoll der GPOH. Die Patienten sind seronegativ für anti-NB-Ak und älter als ein Jahr.

Methode: Die Therapie erfolgt auf der Basis eines vollständigen Austauschs des anti-NB-Ak-negativen Patientenplasmas gegen Plasma von anti-NB-Ak-positiven, blutgruppenkompatiblen Spendern mittels maschineller Plasmapherese.

Ergebnisse: Bislang wurden 14 Plasmapherese-Behandlungen bei 6 NB-Patienten durchgeführt. In 13 von 14 Therapiezyklen konnte ein signifikanter Anstieg der Serumtoxizität beim Patienten nachgewiesen werden. Schwere Nebenwirkungen wurden bis auf eine Katheterassoziierte, unter Heparin reversible Thrombose nicht beobachtet. Nach der Behandlung traten regelhaft Schmerzen im Bereich von Primärtumor und Metastasen auf. Teilweise wurde ein passagerer Temperaturanstieg beobachtet. Ein Patient zeigte unter Therapie einen diskreten Rückgang der MIBG-Belegung, bei zwei Patienten wurde eine Nekrosebildung im Tumor nachgewiesen. Drei Patienten zeigten Tumorprogreß.

Schlußfolgerung: Die Plasma-Austauschtherapie bei Kindern mit Neuroblastom mit anti-NB-Ak-positivem, ABO-kompatiblem Spenderplasma läßt sich ohne gravierende Nebenwirkungen durchführen und führt zu einem signifikanten Anstieg der anti-NB-Ak-vermittelten Serumtoxizität gegen Neuroblastomzellen.

Key words

neuroblastoma - immunotherapy - natural antibodies - therapy-study - side effects - pharmacokinetics

Schlüsselwörter

Neuroblastom - Immuntherapie - Natürliche Antikörper - Therapiestudie - Verträglichkeit - Pharmakokinetik